O xenotransplante clínico foi dirigido ao uso de células xenogénicas que não têm vasculaturas e não são sujeitas a rejeição HAR e AHXR . As ilhotas suínais foram transplantadas em primatas diabéticos não humanos e demonstraram que as ilhotas suína restabelecem o controle da glicose e a sobrevivência prolongada . As células neurais do feto suíno foram enxertadas unilateralmente em pacientes com doença de Parkinson e Huntington e alguma melhora clínica foi observada . Estes estudos clínicos de xenotransplantação celular demonstraram que a terapia celular xenogénica é uma abordagem promissora para uma variedade de doenças e distúrbios humanos caracterizados por disfunção celular ou morte celular para restaurar a disfunção dos órgãos de recepção humana. Isto porque os animais de origem como os porcos têm características físicas ou fisiológicas semelhantes às do ser humano e, portanto, existe uma actividade fisiológica entre espécies e uma regulação metabólica das células transplantadas xenogénicas que ocorrem nos tecidos do hospedeiro. À medida que os cancros se desenvolvem nos tecidos, devido ao aumento e propagação das células cancerígenas, estes podem causar a falência irreversível e terminal de tecidos e órgãos e quando o cancro afecta um órgão vital como o cérebro, pulmão, fígado e rim, a função do órgão é prejudicada e progride para o fracasso, resultando na morte. Por exemplo, tumores no fígado podem induzir sintomas de cirrose avançada, prejudicar a função hepática e na forma mais grave, resultar em insuficiência hepática, causando a morte, portanto, o transplante hepático é a melhor opção de tratamento para pacientes com tumor em estágio inicial. Assim, o transplante de hepatócitos xenogénicos de suínos em doentes com cancro do fígado poderia restaurar a função hepática parcial.

Como mencionado anteriormente, os cancros desenvolvem-se porque os tecidos estão lesionados e desenvolvem feridas onde a proliferação celular é aumentada por múltiplos factores de crescimento e citocinas para ajudar os tecidos a regenerarem-se como as células cancerígenas que sequestram as respostas de cicatrização das feridas para seus próprios benefícios. As células cancerígenas alteradas genética e epigenicamente com potenciais proliferativos nos locais da lesão, assistidas por células inflamatórias e factores de crescimento/sobrevivência dominam os tecidos para crescerem à medida que uma ferida crónica não cicatriza ou uma ferida que cicatriza em excesso. Além disso, a cirurgia, os agentes quimioterápicos e a radioterapia danificam colateralmente os tecidos normais para causar mais inflamação e ferida que poderia facilitar a progressão e propagação do câncer. Portanto, as abordagens terapêuticas que visam a cicatrização e inflamação da ferida podem proporcionar outro mecanismo de ação para controlar o crescimento do câncer, a metástase e a resposta à terapia. A terapia celular xenogénica pode proporcionar tais acções para promover a cicatrização de feridas e reduzir a inflamação crónica promotora de cancro, uma vez que são transplantadas para locais tumorais como os xenoenogéneos de pele suína fazem em feridas.

Imunoterapia sobre o cancro baseia-se no conceito de que a activação do sistema imunitário do hospedeiro, quer por inibidores imunitários anti-inflamatórios, quer por células T geneticamente modificadas, pode erradicar tumores que escapam do sistema imunitário. Tanto a imunidade inata quanto a adaptativa estão envolvidas na imunovigilância do câncer que tipos particulares de células imunes inatas e adaptativas, tais como linfócitos T, B e natural killer T (NKT), células NK, células dendríticas (DCs), moléculas efetoras e vias reguladoras são coletivamente funções para suprimir a formação de tumores. O processo de imuno-edição do câncer tem estado envolvido nos efeitos terapêuticos das imunoterapias contra o câncer com inibidores de pontos de verificação imunológica como CTLA-4, PD-L1 e bloqueio PD-1, que visam mecanismos de escape do tumor para reverter o estado imunossupressor do hospedeiro. É de grande interesse desenhar as estratégias terapêuticas que aproveitam o poder da imunidade para eliminar células tumorais transformadas através do aumento das respostas imunológicas anti-tumorais. Os recentes avanços no sequenciamento genômico e bioinformática delinearam as respostas imunológicas antitumorais ao câncer com a compreensão da natureza dos neoantígenos cancerígenos que se expressam exclusivamente nas e sobre as células tumorais, gerados devido ao processo mutacional progressivo que impulsiona a evolução do câncer e estes neoantígenos cancerígenos geram epitopos peptídeos apresentados pelas células DC para induzir o compartimento das células T que reconhecem suas exibições nos principais complexos de histocompatibilidade na superfície das células malignas e rejeitam as células cancerígenas transformadas. Comparando os mecanismos moleculares e celulares das respostas imunológicas exercidas pelo hospedeiro para rejeitar células cancerosas transformadas ou rejeitar células xenogénicas transplantadas, existem muitas semelhanças. Ambas as células são consideradas células não autónomas pelo organismo hospedeiro para serem rejeitadas do corpo com imunidade inata e adaptativa . Sem vasculatura, os anticorpos anti-xeno em soros humanos não induzem uma resposta de anticorpos e levam a uma rejeição hiperactiva, mas em vez disso, as células T, as células NK e os macrófagos desempenham um papel importante na rejeição das células xenogénicas transplantadas. Estas respostas imunológicas celulares em xenoantígenos desempenham um papel mais importante no xenotransplante celular do que em aloenxertos, em comparação com o xenotransplante de órgãos sólidos. As respostas das células T xenogénicas envolvem a estimulação das células T receptoras através da apresentação do peptídeo xenoantígeno (nas moléculas receptoras classe II) pelo antígeno receptor que apresenta células e são semelhantes em força e especificidade a uma resposta alogénica com o repertório de receptores de células T, interacções de moléculas acessórias e produção de citocinas . A rejeição Xenogênica mediada por células T é sugerida para envolver a morte de células T citotóxicas, célula T auxiliar com estimulação IL-2 ou estimulação de células T CD4 para ativar a morte celular direta mediada por células NK . E o regime de imunossupressão com bloqueio de células T foi usado para o xenotransplante de ilhotas de porcos em primatas não humanos usando receptor anti-IL-2, e anticorpos anti-CD154 . Para além da rejeição celular, as células xenogénicas transplantadas são também alvo de respostas imunitárias humorais do hospedeiro, como a reacção inflamatória instantânea mediada pelo sangue em ilhotas de porcos transplantadas com a activação das plaquetas, a coagulação e os sistemas complementares e a infiltração de leucócitos, resultando na perda de ilhotas .

Por isso, é possível que o transplante de células xenogénicas tecidulares específicas para os tecidos específicos que estão afectados por tumores induza a rejeição celular e humoral para rejeitar células xenogénicas, que simultaneamente reavivam respostas imunitárias anti-tumorais para rejeitar tumores.

Embora os recentes inibidores do ponto de verificação imunológica (anticorpos anti-CTLA4 e anti-PD/PD-L1) façam um avanço significativo no tratamento de cânceres recorrentes ou metastáticos, a taxa de resposta é limitada e alguns pacientes responsivos ainda desenvolvem resistência e progresso . Em comparação com os inibidores do ponto de controlo imunitário, a nossa estratégia de terapia celular xenogénica hipotética induziria respostas imunitárias de rejeição natural, incluindo todos os aspectos da imunidade inata e adaptativa, que também podem reavivar colateralmente múltiplas respostas imunitárias antitumoral e alcançar uma taxa de resposta mais elevada e um controlo do cancro mais duradouro. Em contraste, os inibidores do ponto de verificação imunológica visam artificialmente e bloqueiam uma via inibitória imunológica específica, o que pode resultar em tratamento não responsivo em pacientes com tumores, falta de expressão da molécula do ponto de verificação como PD-L1, e falha em pacientes que desenvolvem resistência . Além disso, células xenogénicas normais e funcionais são transplantadas para órgãos cancerosos, o que pode melhorar as funções fisiológicas dos doentes, mas para o bloqueio do ponto de controlo imunitário, uma vez que a via inibitória imunitária é artificialmente e especificamente bloqueada por anticorpos, a imunidade disregulada pode causar uma grande variedade de eventos adversos relacionados com a imunoterapia em doentes que vão desde os mais leves aos mais graves, com risco de vida.

Antes da aplicação clínica, estudos pré-clínicos em animais podem ser usados para avaliar a eficácia e segurança da terapia celular xenogénica no cancro para sugerir a dose, via de administração e possíveis mecanismos de acção e prever possíveis eventos adversos. A modelagem do câncer em ratos avançou para permitir que os investigadores possam estudar processos complexos de desenvolvimento e progressão do câncer e testar novas terapêuticas com abordagens como o enxerto de ratos com linhas celulares tumorais ou explantes, utilizando carcinógenos químicos e virais para induzir tumores e produzindo ratos geneticamente modificados que desenvolvem tumores. Estes modelos de câncer murino podem ser utilizados nos estudos pré-clínicos para avaliar os efeitos do transplante celular xenogênico para determinar a eficácia e as alterações patogênicas nos tumores para investigar os destinos e as ações das células xenogênicas transplantadas sobre os tumores.