Stratificando per categorie di uso del farmaco, sia il nuovo uso di ACEI/ARB che l’uso continuato dopo la dimissione dall’ospedale sono stati associati a una minore mortalità rispetto a nessun uso di ACEI/ARB, ma (nota!) l’interruzione dell’uso di un ACEI/ARB prescritto prima del ricovero è stato associato a una maggiore mortalità (HR, 1.23; 95% CI, 1.17-1.30). I test per le interazioni tra l’uso di ACEI/ARB post-AKI e gli esiti a seconda delle comorbidità di base, a mio avviso, non hanno mostrato nulla di informativo, e non c’è stata alcuna differenza nei risultati a seconda della prescrizione immediata o successiva di ACEI/ARB dopo la dimissione dall’AKI

Discussione

Definizione di AKI

Riprodurre la definizione KDIGO di AKI nei dati raccolti di routine è una sfida difficile, poiché i pazienti non hanno livelli di creatinina regolarmente testati e la linea di base può essere difficile da definire. Questo studio utilizza una buona metodologia, ma ci sono ancora limitazioni. In primo luogo, immaginate il grado di errore di classificazione che può verificarsi avendo solo 2 creatinine – 1 al basale e 1 in ospedale. I pazienti che sono raramente visti nelle cure primarie hanno solo esami del sangue quando sono malati, quindi il livello di creatinina è probabile che sia più alto della vera linea di base e questo porterebbe a una sottostima dell’AKI. In alternativa, i pazienti che hanno un monitoraggio ambulatoriale regolare hanno esami del sangue di routine e avranno una misura più “vera” della funzione renale di base. L’errata classificazione in epidemiologia non è un problema troppo grande a meno che non sia legato all’esposizione, ma in questo studio potrebbe esserlo: i precedenti utilizzatori di ACEI/ARB hanno probabilmente esami del sangue più frequenti e potrebbero avere maggiori probabilità di far scattare la definizione di AKI.

Un’altra questione è il paziente con CKD progressiva ambulatoriale. In questo caso, l’utilizzo della creatinina sierica media prima del ricovero rispetto ai livelli in ospedale può far scattare la definizione di AKI quando in realtà c’è un deterioramento costante della funzione renale piuttosto che l’AKI. Questo è ovviamente importante quando i successivi eventi renali sono un risultato.

Sarebbe utile avere informazioni sul numero di test della creatinina che hanno costituito la definizione di AKI. A volte le analisi di sensibilità che utilizzano l’ultima creatinina prima dell’ammissione, o la mediana, o che si limitano alle persone con più di un certo numero di esami del sangue possono essere utili per capire l’impatto della definizione di AKI sui risultati complessivi dello studio.

Definizione dell’esposizione

Anche la definizione dell’uso di farmaci dai dati di prescrizione di routine ha problemi ben noti. Il principale è che i pazienti potrebbero non assumere effettivamente i farmaci. Quante volte vi è capitato di vedere un paziente che ha ritirato la sua prescrizione di routine dopo la dimissione e di dirgli di smettere di prendere uno o più farmaci? Queste persone sarebbero classificate come utenti in questo studio – ricordate che hanno dovuto ritirare solo una prescrizione di ACEI/ARB entro 6 mesi dal ricovero per essere classificati come utenti (e analogamente prima). Questo significa che c’è un sostanziale errore di classificazione del fatto che i pazienti stiano effettivamente assumendo i farmaci.

Per capire meglio lo studio sarebbe utile conoscere il numero medio di prescrizioni e quante persone sono state classificate come consumatori di AKI dopo una sola. L’uso dei farmaci è stato aggiornato nel tempo in modo che le persone siano passate da non utilizzatori a utilizzatori dopo la prescrizione dei farmaci. Tuttavia, un’analisi di sensibilità aggiustata per la durata dell’uso di ACEI/ARB dopo l’AKI, o il tempo aggiornato per l’interruzione dei farmaci avrebbe potuto aiutare a mostrare l’impatto reale di questi farmaci.

Definizione dei risultati

Decidere quali dovessero essere i risultati in questo studio deve essere stato difficile. In definitiva, la mortalità totale è ciò che ci interessa di più come clinici. Tuttavia, la mortalità totale è un risultato complicato, poiché prevediamo che i farmaci abbiano un impatto su alcune ma non su tutte le cause di morte. In uno studio clinico gli ACEI/ARB dovrebbero ridurre la mortalità cardiovascolare, ma in uno studio in cui si confrontano gli utilizzatori con i non utilizzatori si potrebbe vedere che le cause cardiovascolari di morte sono più alte negli utilizzatori di ACEI/ARB a causa del confondimento con l’indicazione – un problema importante della farmacoepidemiologia. Al contrario, i farmaci ACEI/ARB sono spesso sospesi in pazienti fragili e prossimi alla morte, quindi negli studi osservazionali la mortalità non cardiovascolare è spesso più bassa per gli utenti di ACEI/ARB rispetto ai non utenti – ma non per ragioni causali. Combinando tutte le cause di mortalità insieme, il contributo di queste varie fonti di distorsione è complesso da distinguere.

Il risultato secondario non è altrettanto chiaro. Non mi è chiaro perché l’insufficienza cardiaca congestizia sia stata inclusa con altre cause renali quando l’insufficienza cardiaca è un’indicazione così importante per i farmaci al di fuori della malattia renale. Si potrebbe anticipare che gli esiti dell’insufficienza cardiaca congestizia sarebbero più alti negli utenti precedenti di ACEI/ARB rispetto ai non utenti e la tabella 2 suggerisce che questo è vero: l’HR aggiustato per l’insufficienza cardiaca congestizia confrontando gli utenti con i non utenti è 1,69 (95% CI 1,18-2,41), una dimensione dell’effetto più alta che per altri componenti dell’esito renale (ma si noti che qui stiamo scendendo a piccoli numeri di esiti, quindi questa analisi è solo aggiustata per età e sesso).

Infine, si noti che gli esiti renali post-AKI sono definiti dalla codifica e non dai livelli di creatinina sierica. Anche se questo ha dei vantaggi, crea anche potenziali fonti di distorsione. Per esempio, i pazienti con insufficienza cardiaca che assumono ACEI/ARB hanno maggiori probabilità di sottoporsi a esami del sangue rispetto ai non utilizzatori, e quindi possono finire per essere diagnosticati e ricoverati con AKI rispetto ai non utilizzatori.

Altri problemi

Ci sono un paio di altri problemi che vale la pena menzionare. La prima è che i pazienti dovevano sopravvivere per due anni di follow-up dopo il ricovero per AKI. Questo è probabilmente un modo per evitare che i risultati siano pesantemente influenzati dalla cessazione dei farmaci nei pazienti più fragili, e fornire informazioni sugli esiti a lungo termine. Tuttavia, sappiamo che si tratta di un gruppo di persone molto malate e con un’alta mortalità, quindi esaminare solo coloro che sono sopravvissuti per 2 anni limita la generalizzabilità dei risultati alla pratica di routine. Allo stesso modo, escludere i pazienti il cui eGFR è sceso a <15mls/min/1.73m2 in ospedale, indipendentemente dal successivo recupero, limita la generalizzabilità al gruppo di pazienti più malati di cui ci occupiamo.

Un altro limite è la mancanza di informazioni sulla funzione renale post AKI. Le persone con scarso recupero o alti livelli di potassio hanno maggiori probabilità di non avere ACEI/ARB iniziati o ricominciati, ma anche maggiori probabilità di avere esiti negativi. Questo non è un confonditore – è sul percorso causale – quindi gli autori hanno fatto bene a non tentare di aggiustarlo. Ciononostante, sarebbe utile vedere informazioni sulla funzione renale per gli utilizzatori e i non utilizzatori di ACEI/ARB post-AKI, e all’interno delle classi di modelli di utilizzo dei farmaci.

Conclusione: la mia opinione

Questo è un documento immensamente complesso in cui gli autori hanno fatto di tutto per rendere le informazioni clinicamente rilevanti e il più robusto possibile. Tuttavia, per me non fornisce informazioni che cambieranno la mia pratica clinica.

Come menzionato, il propensity score matching fornisce un equilibrio per i confondenti misurati, ma qui c’è un grande potenziale per le variabili non misurate, in particolare legate alla fragilità. Pertanto, l’esito primario della mortalità complessiva potrebbe essere spiegato dal fatto che coloro a cui è stato prescritto un ACEI/ARB dopo l’AKI sono meno malati di quelli che non lo sono (supportato dal fatto che l’interruzione dell’uso di un ACEI o ARB prescritto prima del ricovero in ospedale era associato a un aumento della mortalità (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30)). Allo stesso modo, i pazienti che continuano a prendere i farmaci dopo l’AKI sono presumibilmente quelli ad alto rischio di esiti renali e di insufficienza cardiaca, quindi non è sorprendente che questi siano aumentati rispetto ai non utilizzatori. L’informazione critica di cui abbiamo bisogno – che cosa succede alle persone dove c’è equipoise circa il riavvio di ACEI/ARB dopo AKI non è chiaro da questo studio, e forse può essere affrontato solo da uno studio clinico, qualcosa dove posso fermamente d’accordo con gli autori.

Finalmente, ecco un esperimento di pensiero. Come nefrologi siamo diventati ossessionati da una definizione arbitraria di AKI che è difficile da rendere operativa nei dati di routine. Immaginate che questo studio sia stato ripetuto con un ricovero a seguito di un incidente stradale piuttosto che di AKI (supponiamo che sia stato minore, senza AKI associata!). Puoi convincerti che i risultati sarebbero diversi?