Az Xp11.2 duplikáció, különösen az Xp11.22-11.23 régió szindrómás, és szerepet játszik az X-hez kötött mentális retardációban. A kromoszóma duplikáció lehet de novo vagy familiáris. A kis duplikáció (<1 Mb) familiáris hordozói X-linked recesszív öröklődést mutatnak. A nagyobb duplikációval rendelkező összes többi érintett egyed domináns kifejeződést és hasonló klinikai fenotípust mutat, függetlenül a nemtől, a duplikáció méretétől és az X-inaktivációs mintától.

Az Xp11.22 körülbelül 5 Mb DNS-t foglal magában (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Számos, az Xp11.22-t érintő patogén deléciót és duplikációt írtak le fejlődési késésben, értelmi fogyatékosságban és/vagy autizmusban szenvedő egyéneknél. Ezeket a fenotípusokat több gén, köztük a HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 és FAM120C kópiaszámának változására vezették vissza.

HUWE1Edit

A HECT, UBA and WWE domain-containing protein 1 (HUWE1) egy HECT családba tartozó ubikvitin ligáz, amely az X kromoszómán az Xp11.22-n található, és egyre több genetikai kapcsolat mutatható ki a rák és az értelmi fogyatékossággal. A HUWE1 gén expressziója számos egérszövetben megtalálható, többek között a kéregben, a hippokampuszban, a nyelvben, a szemben, a vesében, a májban, a mellékvesében és a fibroblasztokban. A HUWE1 megnövekedett kópiája nem szindrómás értelmi fogyatékossággal jár együtt. A HUWE1 misszenzus mutációi több értelmi fogyatékossággal élő családban fordulnak elő, beleértve a Juberg-Marsidi-Brooks szindrómában szenvedő családokat is. A HUWE1 miszense mutációjával rendelkező betegek klinikai jellemzői megegyeznek a HUWE1 duplikációjával rendelkező betegekkel. Ez arra utal, hogy a HUWE1 fokozott és csökkent funkciója egyaránt összefüggésbe hozható az értelmi fogyatékossággal, de egy in vivo modellrendszerből származó bizonyíték, amely ezt a lehetőséget alátámasztaná vagy cáfolná, továbbra is hiányzik.

KDM5CEdit

A KDM5C (lizin-specifikus demetiláz 5C), más néven jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C) az X kromoszómán az Xp11.22-p11.21 helyen található. A gén egy 1560 aminosavból álló fehérjét kódol, amely az Arid DNS-kötő fehérjék JARID1 alcsaládjába tartozik. A fehérje H3K4me3-specifikus demetiláz aktivitással rendelkezik, és bizonyítottan transzkripciós represszorként működik az RE-1-silencing transcription factor (REST) komplexen keresztül.

A KDM5C mutációi Claes-Jensen típusú X-kapcsolt értelmi fogyatékosságot okoznak, amelyet közepesen súlyos vagy súlyos ID, beszédrendellenességek és egyéb klinikai leletek, például görcsök és agresszív viselkedés jellemeznek egyes egyéneknél. Egy mutációról is beszámoltak egy autizmus spektrumzavarban szenvedő betegnél. Egy tanulmány kimutatta, hogy a Kdm5c-knockout egerek az emberi X-kapcsolt értelmi fogyatékossághoz hasonló adaptív és kognitív rendellenességeket mutatnak, és arra a következtetésre jutott, hogy a hiszton-metiláció dinamikája alakítja a neuronhálózatot.

IQSEC2Edit

IQ motívum és Sec7 domén 2 (IQSEC2), más néven BRAG1 vagy IQ-ARFGEF, az X kromoszómán az Xp11.22-n található, és az ARF GTP-kötő fehérjék családjának guanin nukleotid cserélőfaktorát (ARFGEF) kódolja. A neuronokban expresszálódik, és részt vesz a citoszkeletális szerveződésben, a dendritikus gerincek morfológiájában és az excitatorikus szinaptikus szerveződésben.

Az IQSEC2 mutációi széles körben társulnak az X-hez kötött, nem szindrómás mentális retardáció eseteiben, és néhány hordozó nő esetében tanulási zavarokról számoltak be. Ez a génről ismert, hogy jelentős szerepet játszik a homeosztázis fenntartásában az emberi agy neurális környezetében. A guanin nukleotid cserélő faktor aktivitásának megváltozása az ARF6 szubsztrát csökkent aktivációja vagy a GTP-kötő aktivitás hibája révén befolyásolhatja az agyban az aktin citoszkeleton szerveződésének és a neuronális fejlődésnek a szabályozását.

Az IQSEC2-t érintő X-kromoszómán két de novo esetben két intragenikus duplikációt azonosítottak, amelyek az előrejelzések szerint terminációs mutációkat okoznak, és egy nonszensz mutációt írtak le három további férfi betegnél, akik súlyos értelmi fogyatékosságot és további klinikai jellemzőket, köztük újszülöttkori hipotóniát mutattak, késleltetett motoros képességek, görcsrohamok, kancsalság, autizmushoz hasonló viselkedés, sztereotip középvonalbeli kézmozdulatok, mikrokefália, alig-alig járás, alig-alig nyelvi képességek, jelentős viselkedési problémák és enyhén abnormális arcvonások. Az IQSEC2 génben diagnosztikus exom-szekvenálással azonosított új de novo mutáció jelentős fejlődési elmaradást, görcsrohamok, hypotonia, látáskárosodás, plagiocephalia, autizmus-szerű vonások, hiányzó nyelvi készségek és rendellenes MRI-leletek mutatkoztak. Az IQSEC2 gén nagyobb szerepet játszik az X-kapcsolt kognitív zavarok okozásában, mint korábban gondolták. További megfontolások indokoltak a fenotípusos társulás szindrómás jellegét illetően.

TSPYL2Szerkesztés

A Tesztis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) a TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 szupercsalád egyik tagját kódolja, és az X kromoszómán az Xp11.22-n található. A kódolt fehérje a nukleoluszhoz lokalizálódik, ahol a kromatin átalakításában és a sejtciklus progressziójának gátlójaként működik. A Tspyl2 útvonalak idegfejlődésben betöltött lehetséges szerepével összhangban a TSPYL2 lókuszt magában foglaló Xp11.2 mikroduplikációról számoltak be figyelemhiányos hiperaktivitási zavarban szenvedő férfi betegeknél.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), más néven KIAA1202, az APX/Shroom család egyik tagját kódolja, amely egy N-terminális PDZ domént és egy C-terminális ASD2 motívumot tartalmaz. Az X kromoszómán az Xp11.22-n található, és főként a Stocco dos Santos X-kapcsolt mentális retardációs szindrómával hozható kapcsolatba, amelyet kognitív fogyatékosság jellemez. A kódolt fehérje szerepet játszhat a citoszkeletális architektúrában. A Stocco dos Santos által eredetileg leírt családban a SHROOM4 gén mutációjának tünetei közé tartozik a súlyos értelmi fogyatékosság, a kétoldali veleszületett csípőficam és a rövid termet. A SHROOM4 gént két nem rokon nőnél is találtak, akiknél enyhe vagy közepes fokú értelmi fogyatékosságot mutattak ki. További jellemzők voltak a késleltetett beszéd vagy annak hiánya, görcsök, kyphosis és hiperaktivitás. A hordozó nőstényeknél rohamok és depresszió fordult elő. Több mint 1000 kontroll X-kromoszómában nem azonosítottak mutációt az SHROOM4-ben.