Wilkins a norwichi St Giles plébánián született, William Wilkins (1751-1815) sikeres építőmester fiaként, aki egy színházláncot is vezetett. Öccse, George Wilkins nottinghami érsek lett.

A norwichi iskolában tanult, majd ösztöndíjat nyert a cambridge-i Gonville and Caius College-ba. Hatodikként diplomázott 1800-ban. A Worts Travelling Bachelorship elnyerésével 1801-ben, amely három évre 100 fontot ért, 1801 és 1804 között bejárhatta a klasszikus ókori Görögországot, Kis-Ázsiát és az olaszországi Magna Græciát. Útja során elkísérte Agostino Aglio olasz tájképfestő, akit Wilkins az expedíció rajzolójaként bízott meg. Aglio készítette a rajzokat a Wilkins expedíciójáról készült kötetek – például a The Antiquities of Magna Graecia (1807) – műemlékeket ábrázoló aquatintás tábláihoz.

Wilkins 1817-től tagja volt a Dilettanti Társaságnak. Mind a klasszikus, mind a gótikus építészetről publikált kutatásokat, és a 19. század eleji angol görög megújulás egyik vezető alakjává vált.

Építészi karrierje 1804-ben kezdődött az újonnan alapított cambridge-i Downing College számára készített görög megújulási tervekkel. A megbízást azután kapta, hogy James Wyatt korábbi, palladianus stílusú terveit elutasították, mivel azok nem voltak eléggé klasszikusak. Wilkins a kollégium épületeit egyetlen nagy udvar köré rendezte. Az építkezés 1807-ben kezdődött és lassan haladt, majd 1821-ben megállt, mivel Wilkins terve még mindig befejezetlen volt.

1806-ban Wilkins egy Hertford melletti kollégiumot tervezett a Kelet-indiai Társaság számára. A társaság feloszlatása után ez lett a Haileybury College. A Worksop közelében lévő Osberton House-t építette, illetve bővítette. Ezeket a munkákat 1808-ban a Bath-i Lower Assembly Rooms dórikus bejárata és egy North Berwick-i villa követte Sir H. D. Hamilton számára. A Hampshire állambeli Northingtonban, Grange Parkban 1809-ben Wilkins beburkolt és átalakított egy meglévő, XVII. századi házat, valamit egy görög templom formáját adva neki, az egyik végén egy nagy dór oszlopcsarnokkal.

1815-ben Wilkins örökölte apja hat színházból álló színházláncát. Élete hátralévő részében továbbra is ő irányította őket, és több színházat átépített vagy átalakított, és alkalmanként díszleteket is tervezett.

1822-26-ban John Peter Gandyvel együtt dolgozott az új United University Club klubházán, a Pall Mallon. 1824-ben a Royal Society társult tagja lett, 1826-ban pedig teljes jogú tagságot kapott.

Wilkins nagy befolyással volt a londoni Trafalgar tér kialakítására, amelyet John Nash tervének részeként nyitottak meg. Kampányt folytatott azért, hogy az új Nemzeti Galéria a tér északi oldalán kapjon helyet, és kezdetben azt javasolta, hogy a meglévő épületet, a William Kent’s Great Mews-t alakítsák át erre a célra. A kormány elfogadta az ötletet, de egy teljesen új épület mellett döntött, és Wilkins neoklasszicista tervét fogadták el Nash és CR Cockerell alternatív terveivel szemben. Wilkins elkészítette magának a térnek a kialakítására vonatkozó terveket is. Ezeket nem valósították meg, bár a Wilkins halála után végül Charles Barry által megvalósított terv számos ötletét megismételte. A Nemzeti Galéria (1832-38) megjelenése, amely eredetileg a Királyi Akadémiának is otthont adott, kezdettől fogva sok kedvezőtlen kritikát váltott ki; nemrégiben John Summerson arra a következtetésre jutott, hogy bár Wilkins homlokzatának számos erénye van, “kritikusan szemlélve, mint egy nagy térnek parancsoló homlokzat, gyengesége nyilvánvaló”.

Wilkins két másik jelentős londoni épületet is kivitelezett szigorú klasszicista stílusban: University College, Gower Street, és a St George’s Hospital, mindkettőt 1827-28-ban tervezte. További görög újjászületéses munkái közé tartozik a Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, a Szent Pál templom, George Street, Nottingham 1822 és a Yorkshire Museum (1830). Ő volt a felelős a Nelson admirálisnak emléket állító két oszlopért, az egyikért Dublinban, a másikért pedig a Great Yarmouth-i Britannia-emlékműért. Mindkettő William Railton Trafalgar Square-re készített tervét előzte meg.

Gótikus stílusú épületeket is készített, mint például a Dalmeny House-t Lord Rosebery számára 1814-17-ben és a Tregothnan-t Lord Falmouth számára 1816-ban. A stílust több cambridge-i főiskolán is alkalmazta: 1823-ban megnyerte a pályázatot a cambridge-i King’s College új épületegyüttesének megtervezésére, amely a hallból, a provosztus páholyából, a könyvtárból és a Trumpington Street felé eső kőből készült paravánból állt, és ugyanebben az évben kezdte meg a munkát a Trinity College királyi udvarán, valamint a Corpus Christi College új épületein, köztük a kápolnán.

1827-ben Wilkinst a Kelet-indiai Társaság építészévé nevezték ki, és a következő évben átalakításokat végzett a Leadenhall Street-i épületén. Részt vett a York herceg oszlopának tervezésére kiírt pályázaton, majd 1836-ban a Parlament házainak átépítésére kiírt pályázaton. Miután ez utóbbit nem nyerte meg, “Phil-archimedes” aláírással ellátott röpiratában támadta vetélytársai terveit és a bizottság döntését.

John Soane 1837-ben bekövetkezett halála után a Királyi Akadémia építészprofesszorává nevezték ki, de nem tartott előadásokat, mielőtt maga is meghalt cambridge-i házában 1839. augusztus 31-én. A Corpus Christi College kápolnája alatt lévő kriptában temették el.