A szaruhártya lézeres refraktív műtétet követő optikai regresszió mechanizmusai: | Digital Travel
INTERRODUCTION
A szaruhártya epitheliuma rendelkezik azzal a képességgel, hogy elsimítsa a stróma szabálytalanságait . Ahogy az optikai koherencia tomográfia (OCT), a nagyon nagyfrekvenciás (VHF) digitális ultrahang és a konfokális mikroszkópia széleskörű klinikai használatot nyert, észrevették, hogy a hámkompenzáció a refraktív műtét utáni optikai regresszió egyik fő oka . A szaruhártya stroma is hosszanti morfológiai változásokon megy keresztül az excimer lézer ablációra adott válaszként, ami refraktív regresszióhoz vezethet .
A szaruhártya epithelium homeosztázisa és profilja
A születéskor a szaruhártya epithelsejtjei teljesen kifejlődtek . A szaruhártya hám vastagságát és alakját konstitutív sejtforgalom, szemhéj mechanikai nyomás és citokin alapú mechanizmusok szabályozzák . A hám teljes vastagságú cseréje 5-7 naponta történik a limbális őssejtek (LSC-k) és a bazális hámsejtek (BEC-k) proliferációja révén. A proliferáció és a deszkamáció egyensúlya közel egységes központi szaruhártya-hámprofilt eredményez, amely átlagosan körülbelül 50 µm vastagságú . Limbális epithelialis kripták (Limbal Epithelial Crypts – LEC) léteznek a Vogt-féle paliszádok ráncai között a limbo-sklerális átmenetnél (1. ábra) . A LEC-eken belül az LSC-k aszimmetrikus osztódásokon mennek keresztül, amelyek egy azonos utódot hoznak létre, amely a kriptában marad, és egy tranziens erősödő sejtet (TAC), amely centripetálisan vándorol, hogy BEC-vé, és végül posztmitotikus felületes hámsejtté váljon. Az LSC proliferációjának felpregulációja a hámmal kapcsolatos refraktív regresszió szükséges előfutára. Kimutatták, hogy a citokinek, például az inzulinszerű növekedési faktor (IGF), a TGF β, a hepatocita növekedési faktor (HGF) és a keratinocita növekedési faktor (KGF) megnövekedett koncentrációja a hám felszakadása után mitogén az LSC-k számára .
A limbális epithelialis kripták (LEC) ábrázolása A Vogt-féle paliszádok gerincei közötti régiók jelölése. A LEC-ekből utazó limbális őssejtek a Limbo-Scleral Junctionból erednek (piros határ) és centripetálisan mozognak a szaruhártyán keresztül (zöld nyilak). A kezdődoboz a radiálisan orientált paliszádok zoomolt ábrázolása, a paliszádok közötti LEC megfelelő keresztmetszeti ábrázolásával.
A szaruhártya epitheliumának kompenzációs válasza a rövidlátás korrekciójára
A rövidlátás korrekciójára szolgáló Laser In Situ Keratomileusis, PRK és SMILE a központi szaruhártya lapítását jelenti az optikai erő csökkentése érdekében. Ezen eljárások után a lapított régiót fedő hám fokozatos hiperplázián megy keresztül, ami megvastagodáshoz vezet, és gyakran korrelál a vizuális eredmények visszafejlődésével . Ez a hiperplázia a LASIK után 3-6 hónapig, a PRK után pedig akár 3 évig sem stabilizálódik . Reinstein és munkatársai VHF-ultrahangot használtak egy 10 mm-es szaruhártya-zónában, hogy a rövidlátás miatt végzett LASIK után 1 évvel a központi 7 mm-es szaruhártya-zónában a hámvastagság megközelítőleg 6 µm-es növekedését mutatták ki . A legnagyobb hámreakciót (~5 µm vastagodás) az első hónapban figyelték meg, és ez korrelált a fénytörés -0,39 D elmozdulásával. Közel azonos, 5 µm-es központi hámvastagodást mutattak ki 1 hónappal a LASIK után, hasonlóan rövidlátó betegeknél, de ez nem mutatott megfelelő változást a fénytörésben . Mindkét vizsgálatban a hámprofil lencse alakot öltött, amely centrálisan megvastagodott, a periféria felé pedig elvékonyodott (2. ábra).
Myopiás epithelregressziós mintázat Laser In Situ Keratomileusis után .
Az ábra a regressziós epithel keresztmetszetének megfelelő ábrázolása a szaruhártya központi 10 mm-es részén.
A myopiás ablációra adott epiteliális válasz, amely a szaruhártya középső perifériáján nagyobb, mint a centrumban (~5 mm-es zóna), negatív meniszkuszszerű epitheliumot eredményezhet (3. ábra) .
Myopiás epithelregresszió mintázata lézer in situ keratomileusis után
Az ábra a szaruhártya központi 10 mm-es részén a regressziós epithel keresztmetszetének megfelelő ábrázolása.
Egy longitudinális vizsgálat kimutatta, hogy a hám centrálisan 6 µm-rel, a középső perifériás régióban pedig közel 10 µm-rel vastagodott a hám a magas myopiás LASIK-korrekciók (-8 és -9 D) esetén egy év alatt . A közepesen rövidlátó betegeknél (-3 -4 D és -4 D között) átlagosan 1,15 µm vastagodást tapasztaltak centrálisan és 3,04 µm vastagodást a középső periférián . Nagy rövidlátás (≤ -6 D) esetén 6 hónappal a transzepithelialis PRK után szintén megfigyeltek nagyobb megvastagodást közép-perifériásan, mint centrálisan (~7 µm vs. ~4 µm).5 A közép-perifériás megnövekedett megvastagodás azt jelezheti, hogy a gyógyuló epithelium nem egyszerűen diffundál egy alacsonyabb koncentrációjú régióba, ahogy azt néhány matematikai tanulmány javasolta , hanem a feszültségkülönbségekre vagy a mögöttes stroma görbületi gradiensre reagál. Függetlenül a hámvastagság mintázatától, az átlagos hámvastagság a teljes szaruhártyán a nagyobb korrekciókkal nő . A hámválasz azonban nem teljesen lineáris, és a biológiai korlátok korlátozhatják a nagyon nagy korrekciókat. Egy vizsgálat kimutatta, hogy a központi szaruhártya epitheliuma 3 és 6 hónap között, a műtét után körülbelül 7, 9 és 12 µm-rel vastagodott meg alacsony (-1,00 -4,00 D), közepes (-4,25 – -6,00 D), illetve magas (-6,25 – -13,50 D) rövidlátáskorrekció esetén. A korrekciós dioptriánként mért vastagságváltozás szignifikánsan alacsonyabb volt a nagyobb myopiás korrekciókat követően. Hasonló eredményeket figyeltek meg a SMILE utáni hámvastagság OCT-elemzéseiben . Az alacsony (< -4,00 D), közepes (-4,00 – -6,00 D) és magas (> -6,00 – -10,00 D) rövidlátás esetén SMILE-n átesett szaruhártyákon 3, 5 és 7 µm közeli átlagos centrális hámvastagságot mutattak ki . Ez a nem lineáris válasz azt mutatta, hogy a kisebb preoperatív refraktív hibával rendelkező betegeknél a regresszió nagyobb arányáért az epithelialis remodelling felelős . A refraktív műtét típusa szintén befolyásolja a hám válaszát. Egy vizsgálatban a hám megvastagodásának mértéke 36 hónap körül konvergált a LASIK és a PRK esetében, azonban a PRK-t követően a megvastagodás mértéke szignifikánsan magasabb volt (4. ábra) .
A hámvastagság időbeli változását ábrázoló sematikus ábra a myopiás lézer in situ keratomileusis és a fotorefraktív keratectomia eljárásokat követően.
A hámvastagodás eltérő mértéke a LASIK és a PRK között kezdetben nyilvánvaló, ami annak köszönhető, hogy a PRK utáni debridementet követően a hám visszanő, azonban a PRK utáni hám a műtét előtti hámvastagság helyreállítása után is nagyobb arányban hiperpláziázik 3 és 6 hónap között, posztoperatívan . Ez a megállapítás a PRK után megfigyelhető agresszívebb sebgyógyulási válasz függvénye, amely a hám és a bazálmembrán felbomlásának köszönhető . Fontos megjegyezni, hogy egyes tanulmányok a VHF helyett OCT-t használtak a hámvastagság értékelésére . E modalitások összehasonlító elemzése azt mutatta, hogy nem közvetlenül összehasonlíthatóak . E tanulmányok további korlátja, hogy nem követték a vizuális eredményeket a hámelváltozás időszakában, így a hámelváltozások klinikai következményeit nem vizsgálták.
A szaruhártya epitheliumának kompenzációs válasza a hyperopiás korrekcióra
A távollátás korrigálására végzett hyperopiás ablációk a szaruhártya erejének növelését jelentik a központi szaruhártya görbület meredekebbé tételével. A hyperopiás ablációk általában rosszabb optikai regressziót eredményeznek, mint a myopiás korrekciók . A centrális meredekségű hyperopiás korrekcióból származó regresszió a szaruhártya felszínét kisimító perifériás hiperpláziagyűrűvel érhető el (5. ábra).
Hyperopikus epithelregresszió mintázata lézer in situ keratomileusis után
Az ábrán a szaruhártya központi 10 mm-es részén a regressziós hám keresztmetszetének megfelelő ábrázolása látható.
A hyperopiás LASIK után végzett nagyfrekvenciás ultrahangvizsgálatok nagyobb nettó szaruhártya-hámvastagság-változást mutattak ki, mint a myopiás LASIK esetében . A szaruhártya hámja átlagosan 8 µm-rel lett vékonyabb centrálisan és 24 µm-rel vastagabb perifériásan a műtét előtti szinthez képest azoknál a betegeknél, akiknél a LASIK után átlagosan +3,84 D hyperopiás szférikus ekvivalens volt . A hyperopiás LASIK utáni nagyobb válasz egyik lehetséges magyarázata az, hogy a hám növekedését a hyperopiás korrekciók által okozott meredekebb stroma görbületi gradiensek felgyorsítják.
A sztroma homeosztázisa és profilja
A szaruhártya sztrómája nyugalmi kötőszövet, amelynek morfológiáját a biomechanikai szilárdság és a folyadékegyensúly szabályozza . A szaruhártya teljes térfogatának 90%-át a sztróma foglalja el, és a közepén körülbelül 500 µm vastag . A sztróma szerkezeti összetevőinek kiválasztásáért felelős keratociták a teljes sztróma térfogatának körülbelül 3%-át foglalják el . A keratociták a cornealis stromális őssejtekből (CSSC) származnak, amelyek ismert homogenitással rendelkeznek a csontvelői mesenchymális őssejtekkel31 . A szaruhártya stromai őssejtek leggyakrabban a limbális strómában találhatók a LEC-ek alatt, de a központi strómában is megtalálhatóak (6. ábra) .
A szaruhártya stromai őssejtek elhelyezkedése (zöld).
Figyeljük meg a sztróma őssejtek lokalizációját közvetlenül a limbális epithelialis őssejtek alatt.
A CSSC-k továbbá a sztróma sebjavítás során centrálisan vándorolnak, és képesek myofibroblasztokká differenciálódni . Kimutatták, hogy javítják a sztróma átlátszóságát, növelik a LASIK lebeny integritását, és gátolják a keratocita-miofibroblaszt átalakulást, amikor olyan juhszaruhártyába vitték őket, amely LASIK lebeny létrehozását támogatta .
A szaruhártya stróma kompenzációs válasza a fénytörő műtétre
A stróma vastagságának változásai kétfázisú mintázatot követnek a műtét után. A korai átmeneti folyadékduzzanat megemeli a szaruhártya vastagságát . A folyadékduzzanat aztán körülbelül az első posztoperatív hétre normalizálódik. A posztoperatív szteroidkezelés nélkül a gyulladásos folyamatok meghosszabbíthatják a sztróma duzzanatára adott választ, ami korai átmeneti myopiás elmozdulást eredményezhet. A vastagságváltozás második fázisában az aktivált sztróma keratociták proliferálnak és glikozaminoglikánokat (GAG-ok), fibrint és más extracelluláris mátrix komponenseket választanak ki . Ivarsen és munkatársai kimutatták, hogy a myopiás PRK az első műtét előtti évben nagyobb sztróma vastagodási reakciót vált ki, mint a LASIK (25,3 ± 17,2μm vs. 12,9 ± 9,4μm) . A LASIK és a PRK közötti különbség a sztróma megvastagodásában azért lehet, mert a LASIK utáni sztróma duzzanat a lebeny alatti maradék sztrómaágyra korlátozódik. Tanulmányok kimutatták, hogy a LASIK lebeny vastagsága jelentősen megnövekedett a myopiás abláció 3 és 9 hónapja között, a megfelelő vizuális regresszióval . A hiperopiás korrekciókat követő regresszióhoz valószínűleg a hámreakció járul hozzá túlnyomórészt. Vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a PRK-s betegeknél, akiknél hyperopiás regresszió következik be, a műtét után tizenkét hónappal akár 25 µm-es stromavékonyodás is előfordulhat . A hyperopiás SMILE legújabb adatai a hyperopiás LASIK-hoz képest kevesebb sztróma sebgyógyulást és gyulladásos választ mutattak .
A szaruhártya sebgyógyulási kaszkádjainak szerepe a vizuális regresszióban
A citokin által közvetített sebgyógyulási kaszkádok pótolják a refraktív műtét során elveszett szaruhártya sztróma- és hámsejteket. A citokin jelátvitel elhúzódó emelkedése a sejtproliferációs eseményeket a felszíni integritás és az optikai tisztaság helyreállításának túllépéséhez vezethet, ami regresszióhoz vezet (7. ábra). A szaruhártya sebgyógyulási útvonalai a citokin felszabadulásával kezdődnek a perturbált szemfelszínről. Az interleukin (IL)-1, IL-6, tumor nekrózis faktor (TNF)- α , az epidermális növekedési faktor (EGF), a vérlemezkéből származó növekedési faktor (PDGF), a vérlemezke aktiváló faktor (PAF), a csontmorfogenikus fehérjék (BMP) 2 és 4, a FAS ligand, a TGF β, valamint az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) 1 és 2 a szaruhártya hámsejtjeiben, az alapmembránban és a könnyfilmben találhatók. A hámsejtek sérülése ezeknek a citokineknek a felszabadulását és a megfelelő receptoraik fokozott expresszióját okozza a környező hámsejteken és a stromális keratocitákon . A felszíni citokinek a bazálmembrán állapotától függő sebességgel passzívan diffundálnak a sztrómába. A citokineknek való stromaexpozíció a PRK után azonnal bekövetkezik, a hám és a bazálmembrán teljes vastagságú eltávolítása miatt. Ezzel szemben az olyan eljárásoknál, mint a LASIK és a SMILE, a citokinek bejutása nagyobb késleltetéssel történik. A stromán belülre kerülve az ablációhoz legközelebbi keratociták FAS ligand által közvetített apoptózison mennek keresztül, amelyet az IL-1 kötődés, a TNF és más felszíni citokinek tovább fokoznak . A keratocita apoptózis határa, amely a szaruhártyaszövet eltávolításának területeivel határos, alkalmazkodhatott a stroma vírusos beszivárgásának megakadályozásához . A hosszan tartó keratocita apoptózis a szaruhártya elvékonyodásához és az azt követő alakváltozásokhoz vezethet, amelyek megváltoztatják a szem fénytörési állapotát.
A refraktív regresszió szempontjából releváns sebgyógyulási útvonalak áttekintése.
Az aktivált myofibroblaszton belüli vörös rostok a simaizomaktint expresszáló kontraktilis elemeket képviselik . A TGFβ gátlása szabályozza a homályosodást, de nem akadályozza meg a regressziót . A PDGF és más növekedési faktorok is potenciálják a myofibroblasztok proliferációját és differenciálódását . Az átalakult keratociták száma a refraktív műtét után korrelál a korrekció mértékével, és nagyobb a PRK után a bazális membrán pusztulása miatt . Ezek az aktivált keratociták ezután hepatocita növekedési faktort (HGF) és keratinocita növekedési faktort (KGF) termelnek, amelyek a hámproliferáció és a migráció fő szabályozóiként szolgálnak. A HGF és a KGF hosszan tartó emelkedése hosszú távú hámnövekedést és refraktív regressziót okozhat . Az EGF szintje a könnyfilmben a LASIK műtét után akár 1 évvel is emelkedett marad, és korrelál a refraktív regresszióval . Az aktivált stromális myofibroblasztok extracelluláris glikozaminoglikánokat és szétesett fibrilláris kollagéneket is kiválasztanak, amelyek megvastagítják és elhomályosítják a stromát . Ezek a váladékok megváltoztatják a sztróma törésmutatóját, ami optikai változásokhoz vezet . A sztromás myofibroblasztok apoptózisnak és clearance-nek mennek keresztül, miután az epithelialis citokin áramlás leáll az alapmembrán rekonstrukciója miatt . Az interleukin-1 tovább fokozza a myofibroblasztok apoptózisát, ha szintje meghaladja a TGFβ szintjét . Nagyobb fokú rövidlátás esetén végzett ablációk után az alapmembrán helyreállítása késhet, ami tartós stromális homályosodást és myofibroblaszt proliferációt okozhat. Az így kialakuló stromális homály csökkenti a látásélességet, és regresszióval jár . A PRK során az alkiláló szer, a mitomicin C (MMC) profilaktikus alkalmazását alkalmazták a keratociták myofibroblasztokká történő átalakulásának megállítására . A szaruhártya sebgyógyulását a szaruhártyaidegek elvágása és újranövekedése tovább modulálja . A nem myelinizált szenzoros idegvégződések a trigeminális ideg szemészeti ágából származnak, és a hámsejtek bazális rétege alatt sűrű, pókhálószerű plexust alkotnak . Kimutatták, hogy a szaruhártya idegvégződésekből származó neuropeptidek, a substance p és a Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) felszabadulása segíti a szaruhártya sebgyógyulási folyamatait . A hám gyógyulása a reinnervációt követi . Ezért a refraktív műtéteket követő megváltozott reinnervációs minták megváltoztathatják a gyógyult szaruhártya morfológiáját és hozzájárulhatnak a hosszú távú regresszióhoz .
.