Objectif : Des doses de 10 mg, 15 mg et 20 mg de rivaroxaban sont approuvées pour le traitement et la prévention des troubles thromboemboliques chez les patients adultes. Dans six études de phase I, la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérabilité de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg de rivaroxaban ont été étudiées chez des sujets masculins en bonne santé, et l’influence de l’alimentation sur ces paramètres a été étudiée pour les doses de 10 mg, 15 mg et 20 mg en comprimés. En outre, une suspension orale contenant 1 mg/ml de rivaroxaban, qui est à l’étude pour une utilisation future dans la population pédiatrique, a été étudiée aux doses de 10 mg et 20 mg.

Matériaux : Le rivaroxaban a été obtenu auprès de Bayer Pharma AG, Wuppertal, Allemagne.

Méthodes : Six études indépendantes, à dose unique et en chassé-croisé ont été réalisées chez des sujets masculins en bonne santé (entre 13 et 24 sujets ont été recrutés dans chaque étude) pour déterminer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance du rivaroxaban dans des conditions de jeûne et d’alimentation. L’étude 1 était une étude de biodisponibilité absolue qui comparait des doses de 5 mg et de 20 mg en comprimés avec une solution intraveineuse de 1 mg. Les études 2 et 3 étaient des études de confirmation de l’effet alimentaire qui ont évalué des doses de 10 mg et 20 mg en comprimés, respectivement, dans des conditions de jeûne et d’alimentation. L’étude 4 était une étude de formulation qui a évalué des suspensions orales de 10 mg (à jeun) et 20 mg (à jeun et nourri) de rivaroxaban par rapport à un comprimé de 10 mg (à jeun). L’étude 5 était une étude de proportionnalité de la dose qui a évalué des comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg dans des conditions de jeûne. L’étude 6 était une étude de proportionnalité de la dose qui a évalué des comprimés de 10 mg, 15 mg et 20 mg dans des conditions de jeûne. Les paramètres pharmacocinétiques, y compris l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps après une dose unique, la concentration maximale du médicament dans le plasma après une dose unique, les valeurs ajustées en fonction de la dose de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps et de la concentration maximale du médicament dans le plasma après une dose unique, la demi-vie associée à la pente terminale et le temps jusqu’à la concentration maximale dans le plasma après une dose unique ont été évalués. Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur degré de gravité et ont été résumés à l’aide des termes préférés du Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Résultats : A toutes les doses, le rivaroxaban a montré un profil de sécurité acceptable et a été bien toléré chez les individus sains. Indépendamment de l’alimentation et de la formulation, les paramètres pharmacocinétiques des doses allant jusqu’à 10 mg de rivaroxaban étaient proportionnels à la dose et présentaient une biodisponibilité orale élevée (≥ 80 %). Dans des conditions de jeûne, les paramètres pharmacocinétiques de 15 mg et 20 mg de rivaroxaban ont augmenté avec la dose mais étaient moins que proportionnels à la dose. Cependant, lors de la prise avec de la nourriture, une biodisponibilité élevée (≥ 80 %) de ces doses a été obtenue indépendamment de la formulation.

Conclusion : Les paramètres pharmacocinétiques des doses allant jusqu’à 10 mg de rivaroxaban étaient proportionnels à la dose et présentaient une biodisponibilité orale élevée indépendamment de la nourriture ou du fait que le médicament soit administré sous forme de comprimé ou de solution. Une biodisponibilité élevée (≥ 80 %) de 15 mg et 20 mg de rivaroxaban a été obtenue lors de la prise de nourriture ; ces doses doivent donc être prises avec de la nourriture.