La duplicación en Xp11.2, especialmente la región Xp11.22-11.23 es sindrómica y está implicada en el retraso mental ligado al X. La duplicación cromosómica puede ser de novo o familiar. Los portadores familiares de una duplicación pequeña (<1 Mb) muestran una herencia recesiva ligada al X. Todos los demás individuos afectados con una duplicación más grande presentan una expresión dominante y fenotipos clínicos comparables independientemente del sexo, el tamaño de la duplicación y el patrón de inactivación del X.

Xp11.22 comprende aproximadamente 5 Mb de ADN (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Se han descrito varias deleciones y duplicaciones patogénicas que afectan a Xp11.22 en individuos con retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y/o autismo. Estos fenotipos se han atribuido a cambios en el número de copias de varios genes, entre ellos HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 y FAM120C.

HUWE1Edit

La proteína 1 que contiene el dominio HECT, UBA y WWE (HUWE1) es una ubiquitina ligasa de la familia HECT localizada en el cromosoma X en Xp11.22 con crecientes vínculos genéticos con el cáncer y la discapacidad intelectual. La expresión del gen HUWE1 se encuentra en varios tejidos de ratón, como el córtex, el hipocampo, la lengua, el ojo, el riñón, el hígado, la glándula suprarrenal y los fibroblastos. El aumento de copias de HUWE1 se asocia a la discapacidad intelectual no sindrómica. Las mutaciones sin sentido en HUWE1 se dan en múltiples familias con discapacidad intelectual, incluyendo familias con el síndrome de Juberg-Marsidi-Brooks. Los pacientes con mutaciones sin sentido en HUWE1 comparten características clínicas con pacientes con una duplicación de HUWE1. Esto sugiere que tanto el aumento como la disminución de la función de HUWE1 podrían estar asociados con la discapacidad intelectual, pero la evidencia de un sistema modelo in vivo que apoye o refute esta posibilidad sigue ausente.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C) también conocida como jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C) está localizada en el cromosoma X en Xp11.22-p11.21. El gen codifica una proteína de 1.560 aminoácidos que pertenece a la subfamilia JARID1 de proteínas de unión al ADN Arid. La proteína posee actividad desmetilasa específica de H3K4me3 y se ha demostrado que funciona como represor transcripcional a través del complejo del factor de transcripción silenciador RE-1 (REST).

Las mutaciones en KDM5C causan una discapacidad intelectual sindrómica ligada al cromosoma X de tipo Claes-Jensen, caracterizada por una ID de moderada a grave, anomalías del habla y otros hallazgos clínicos como convulsiones y comportamiento agresivo en algunos individuos. También se ha informado de una mutación en un paciente con trastorno del espectro autista. Un estudio demostró que los ratones Kdm5c-knockout presentan anomalías adaptativas y cognitivas similares a las de la discapacidad intelectual humana ligada al cromosoma X y concluyó que la dinámica de la metilación de las histonas esculpe la red neuronal.

IQSEC2Editar

El motivo IQ y el dominio Sec7 2 (IQSEC2), también conocido como BRAG1 o IQ-ARFGEF, se localiza en el cromosoma X en Xp11.22 y codifica el factor de intercambio de nucleótidos de guanina para la familia ARF de proteínas de unión a GTP (ARFGEF). Se expresa en las neuronas y está implicado en la organización del citoesqueleto, la morfología de las espinas dendríticas y la organización sináptica excitatoria.

Las mutaciones en IQSEC2 están ampliamente asociadas en casos de retraso mental no sindrómico ligado al cromosoma X, y se ha informado de algunas mujeres portadoras con problemas de aprendizaje. Se sabe que este gen desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis en el entorno neuronal del cerebro humano. Un cambio en la actividad del factor de intercambio de nucleótidos de guanina puede influir en la regulación de la organización del citoesqueleto de actina y el desarrollo neuronal en el cerebro por una menor activación del sustrato ARF6 o un defecto en la actividad de unión a GTP.

Dos duplicaciones intragénicas predichas para causar mutaciones de terminación en el cromosoma X que implican a IQSEC2 se identificaron en dos casos de novo, y se describió una mutación sin sentido en tres pacientes masculinos adicionales que presentaban una discapacidad intelectual grave y características clínicas adicionales que incluían hipotonía neonatal, retraso en las habilidades motoras, convulsiones, estrabismo, comportamiento de tipo autista, movimientos estereotípicos de la línea media de la mano, microcefalia, poca o ninguna marcha, poca o ninguna capacidad de lenguaje, problemas de comportamiento significativos y rasgos faciales ligeramente anormales. Una nueva mutación de novo en el gen IQSEC2 identificada a través de la secuenciación diagnóstica del exoma mostró un retraso significativo en el desarrollo, convulsiones, hipotonía, problemas de visión, plagiocefalia, rasgos de tipo autista, ausencia de habilidades lingüísticas y hallazgos anormales en la resonancia magnética. El gen IQSEC2 desempeña un papel más importante de lo que se pensaba en la causa del deterioro cognitivo ligado al cromosoma X. Se justifica una consideración adicional con respecto a la naturaleza sindrómica de su asociación fenotípica.

TSPYL2Editar

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) codifica un miembro de la superfamilia TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 y se localiza en el cromosoma X en Xp11.22. La proteína codificada se localiza en el nucléolo, donde funciona en la remodelación de la cromatina y como inhibidor de la progresión del ciclo celular. En consonancia con un posible papel de las vías de Tspyl2 en el neurodesarrollo, se ha informado de la microduplicación de Xp11.2 que incorpora el locus TSPYL2 en pacientes masculinos con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad.

SHROOM4Editar

El miembro 4 de la familia SHROOM (SHROOM4), también conocido como KIAA1202, codifica un miembro de la familia APX/Shroom, que contiene un dominio PDZ N-terminal y un motivo ASD2 C-terminal. Se localiza en el cromosoma X en Xp11.22 y se asocia principalmente con el síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X de Stocco dos Santos, caracterizado por discapacidades cognitivas. La proteína codificada puede desempeñar un papel en la arquitectura del citoesqueleto. Los síntomas de las mutaciones del gen SHROOM4 en la familia original descrita por Stocco dos Santos incluyen discapacidad intelectual grave, luxación congénita bilateral de cadera y baja estatura. El gen SHROOM4 también se encontró alterado en dos mujeres no relacionadas con discapacidad intelectual de leve a moderada. Otras características eran retraso o ausencia de habla, convulsiones, cifosis e hiperactividad. Las mujeres portadoras presentaban convulsiones y depresión. No se identificaron mutaciones en SHROOM4 en más de 1000 cromosomas X de control.