Die Duplikation auf Xp11.2, insbesondere in der Region Xp11.22-11.23, ist syndromisch und wird mit der X-gebundenen mentalen Retardierung in Verbindung gebracht. Die chromosomale Duplikation kann de novo oder familiär sein. Familiäre Träger einer kleinen Duplikation (<1 Mb) zeigen einen X-chromosomal rezessiven Erbgang. Alle anderen Betroffenen mit einer größeren Duplikation zeigen eine dominante Ausprägung und vergleichbare klinische Phänotypen, unabhängig von Geschlecht, Duplikationsgröße und X-Inaktivierungsmuster.

Xp11.22 umfasst etwa 5 Mb DNA (chrX:49.800.001-54.800.000, hg19). Eine Reihe von pathogenen Deletionen und Duplikationen, die Xp11.22 betreffen, wurden bei Personen mit Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und/oder Autismus beschrieben. Diese Phänotypen wurden auf Veränderungen der Kopienzahl mehrerer Gene zurückgeführt, darunter HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 und FAM120C.

HUWE1Edit

Das HECT, UBA and WWE domain-containing protein 1 (HUWE1) ist eine Ubiquitin-Ligase der HECT-Familie, die sich auf dem X-Chromosom bei Xp11.22 befindet und zunehmend mit Krebs und geistiger Behinderung in Verbindung gebracht wird. Die Expression des HUWE1-Gens findet sich in verschiedenen Geweben der Maus, darunter Kortex, Hippocampus, Zunge, Auge, Niere, Leber, Nebenniere und Fibroblasten. Erhöhte Kopien von HUWE1 werden mit nicht-syndromaler geistiger Behinderung in Verbindung gebracht. Missense-Mutationen in HUWE1 treten in mehreren Familien mit geistiger Behinderung auf, darunter auch in Familien mit Juberg-Marsidi-Brooks-Syndrom. Patienten mit Missense-Mutationen in HUWE1 weisen die gleichen klinischen Merkmale auf wie Patienten mit einer Duplikation von HUWE1. Dies deutet darauf hin, dass sowohl eine erhöhte als auch eine verringerte HUWE1-Funktion mit geistiger Behinderung assoziiert sein könnte, aber es fehlen noch Beweise aus einem In-vivo-Modellsystem, die diese Möglichkeit unterstützen oder widerlegen.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysin-spezifische Demethylase 5C), auch bekannt als Jumonji, A/T-reiche interaktive Domäne 1C (JARID1C), befindet sich auf dem X-Chromosom bei Xp11.22-p11.21. Das Gen kodiert für ein 1560 Aminosäuren langes Protein, das zur JARID1-Unterfamilie der Arid-DNA-bindenden Proteine gehört. Das Protein besitzt eine H3K4me3-spezifische Demethylase-Aktivität und fungiert nachweislich als Transkriptionsrepressor über den RE-1-Silencing-Transkriptionsfaktor (REST)-Komplex.

Die Mutationen in KDM5C verursachen eine X-chromosomale geistige Behinderung vom Claes-Jensen-Typ, die durch eine mittelschwere bis schwere geistige Behinderung, Sprachstörungen und andere klinische Befunde wie Krampfanfälle und aggressives Verhalten bei einigen Personen gekennzeichnet ist. Es gibt auch einen Bericht über eine Mutation bei einem Patienten mit einer Autismus-Spektrum-Störung. Eine Studie zeigte, dass Kdm5c-Knockout-Mäuse adaptive und kognitive Anomalien aufweisen, die denen der menschlichen X-chromosomalen geistigen Behinderung ähneln, und kam zu dem Schluss, dass die Histon-Methylierungsdynamik das neuronale Netzwerk gestaltet.

IQSEC2Edit

IQ-Motiv und Sec7-Domäne 2 (IQSEC2), auch bekannt als BRAG1 oder IQ-ARFGEF, befindet sich auf dem X-Chromosom bei Xp11.22 und kodiert den Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor für die ARF-Familie der GTP-bindenden Proteine (ARFGEF). Es wird in den Neuronen exprimiert und ist an der Organisation des Zytoskeletts, der Morphologie der dendritischen Stacheln und der exzitatorischen synaptischen Organisation beteiligt.

Mutationen in IQSEC2 werden häufig mit Fällen von X-chromosomaler nicht-syndromaler mentaler Retardierung in Verbindung gebracht, wobei bei einigen weiblichen Trägern von Lernbehinderungen berichtet wird. Es ist bekannt, dass dieses Gen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase innerhalb der neuronalen Umgebung des menschlichen Gehirns spielt. Eine Veränderung der Aktivität des Guanin-Nukleotid-Austauschfaktors könnte die Regulierung der Aktin-Zytoskelett-Organisation und der neuronalen Entwicklung im Gehirn durch eine verminderte Aktivierung des ARF6-Substrats oder einen Defekt der GTP-Bindungsaktivität beeinflussen.

Zwei intragenische Duplikationen, von denen man annimmt, dass sie Terminationsmutationen auf dem X-Chromosom verursachen, die IQSEC2 betreffen, wurden in zwei de novo-Fällen identifiziert, und eine Nonsense-Mutation wurde bei drei weiteren männlichen Patienten beschrieben, die eine schwere geistige Behinderung und zusätzliche klinische Merkmale wie neonatale Hypotonie aufweisen, verzögerte motorische Fähigkeiten, Krampfanfälle, Schielen, autismusähnliches Verhalten, stereotype Handbewegungen in der Mittellinie, Mikrozephalie, wenig bis gar kein Gehen, wenig bis gar keine Sprachfähigkeiten, erhebliche Verhaltensstörungen und leicht abnorme Gesichtszüge. Eine neue de novo-Mutation im IQSEC2-Gen, die durch diagnostische Exom-Sequenzierung identifiziert wurde, zeigte eine erhebliche Entwicklungsverzögerung, Krampfanfälle, Hypotonie, Sehstörungen, Plagiozephalie, autismusähnliche Merkmale, fehlende Sprachfähigkeiten und abnorme MRT-Befunde. Das IQSEC2-Gen spielt eine größere Rolle bei der Ursache der X-chromosomalen kognitiven Beeinträchtigung als bisher angenommen. Weitere Überlegungen sind hinsichtlich des syndromalen Charakters der phänotypischen Assoziation angebracht.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) kodiert für ein Mitglied der TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 Superfamilie und ist auf dem X-Chromosom bei Xp11.22 lokalisiert. Das kodierte Protein ist im Nukleolus lokalisiert, wo es beim Chromatinumbau und als Inhibitor der Zellzyklusprogression wirkt. Im Einklang mit einer möglichen Rolle der Tspyl2-Signalwege in der Neuroentwicklung wurde bei männlichen Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung eine Xp11.2-Mikroduplikation mit dem TSPYL2-Locus festgestellt.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), auch bekannt als KIAA1202, kodiert ein Mitglied der APX/Shroom-Familie, das eine N-terminale PDZ-Domäne und ein C-terminales ASD2-Motiv enthält. Es befindet sich auf dem X-Chromosom bei Xp11.22 und wird hauptsächlich mit dem X-gebundenen Stocco-dos-Santos-Syndrom in Verbindung gebracht, das durch kognitive Behinderungen gekennzeichnet ist. Das kodierte Protein spielt möglicherweise eine Rolle bei der Architektur des Zytoskeletts. Zu den Symptomen von SHROOM4-Genmutationen in der ursprünglich von Stocco dos Santos beschriebenen Familie gehören schwere geistige Behinderung, beidseitige angeborene Hüftluxation und Kleinwuchs. Eine Störung des SHROOM4-Gens wurde auch bei zwei nicht verwandten Frauen mit leichten bis mittelschweren geistigen Behinderungen festgestellt. Weitere Merkmale waren verzögertes oder fehlendes Sprechen, Krampfanfälle, Kyphose und Hyperaktivität. Bei den Trägerinnen traten Krampfanfälle und Depressionen auf. In mehr als 1000 Kontroll-X-Chromosomen wurden keine Mutationen in SHROOM4 gefunden.