Die Wnt-Signalübertragung kann durch verschiedene Antagonisten gehemmt werden, die entweder an den Wnt-Liganden selbst oder an Wnt-Rezeptoren binden. Zu den bekannten Antagonisten der Wnt-Signalübertragung gehören Dickkopf-Proteine (Dkk), Wnt Inhibitory Factor-1 (WIF-1) und sekretierte Frizzled-Related Proteins (sFRPs). Zur Dkk-Familie der sekretierten Proteine gehören Dkk-1-4 und Soggy, ein Protein mit Homologie zu Dkk-3, aber keine anderen Mitglieder der Dkk-Familie. Dkk-1, -2 und -4 wirken als Antagonisten der kanonischen Wnt-Signalübertragung, indem sie entweder an LRP-5/6 binden und dessen Interaktion mit Wnt-Frizzled-Komplexen verhindern oder an Kremen-1 oder -2 binden und die Internalisierung von LRP-5/6 auslösen. Im Gegensatz dazu wirken sowohl WIF-1 als auch sFRPs der Wnt-Signalübertragung entgegen, indem sie direkt an Wnt-Proteine binden und deren Aktivität hemmen. WIF-1 ist ein sekretiertes Protein, das über seine WIF-Domäne an Wnts binden kann. Mitglieder der sFRP-Familie (sFRP-1-5) binden an Wnt-Proteine über ihre N-terminalen cysteinreichen Domänen (CRDs), die homolog zu den CRDs der Frizzled-Familie von Wnt-Rezeptoren sind. Obwohl man im Allgemeinen annimmt, dass sFRPs als Wnt-Antagonisten fungieren, können sie auch die Wnt-Signalübertragung durch Stabilisierung oder Transport von Wnt-Liganden verstärken. Neben der Bindung an Wnt-Proteine können sFRPs auch Wnt-Signalwege hemmen, indem sie direkt an Frizzled-Rezeptoren binden. Eine verminderte sFRP-Expression wird mit einer abnormen Aktivierung der Wnt-Signalübertragung und der Tumorentstehung in Verbindung gebracht.