Duplikace v Xp11.2, zejména v oblasti Xp11.22-11.23, je syndromická a podílí se na mentální retardaci vázané na X. Chromozomální duplikace může být de novo nebo familiární. Familiární nositelé malé duplikace (<1 Mb) vykazují X-vázanou recesivní dědičnost. Všichni ostatní postižení jedinci s větší duplikací vykazují dominantní projevy a srovnatelné klinické fenotypy bez ohledu na pohlaví, velikost duplikace a vzorec aktivace X.

Xp11.22 zahrnuje přibližně 5 Mb DNA (chrX:49 800 001-54 800 000, hg19). Byla popsána řada patogenních delecí a duplikací zahrnujících Xp11.22 u jedinců s vývojovým opožděním, mentálním postižením a/nebo autismem. Tyto fenotypy byly přisuzovány změnám v počtu kopií několika genů včetně HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 a FAM120C.

HUWE1Edit

Protein 1 obsahující domény HECT, UBA a WWE (HUWE1) je ubikvitinová ligáza z rodiny HECT nacházející se na chromozomu X v bodě Xp11.22 s rostoucí genetickou souvislostí s rakovinou a mentálním postižením. Exprese genu HUWE1 se nachází v několika myších tkáních včetně kůry, hipokampu, jazyka, oka, ledvin, jater, nadledvin a fibroblastů. Zvýšený počet kopií genu HUWE1 je spojen s nesyndromickým mentálním postižením. Missense mutace v HUWE1 se vyskytují v mnoha rodinách s mentálním postižením, včetně rodin se syndromem Juberg-Marsidi-Brooks. Pacienti s missense mutacemi v HUWE1 sdílejí klinické rysy s pacienty s duplikací HUWE1. To naznačuje, že jak zvýšená, tak snížená funkce HUWE1 by mohla být spojena s mentálním postižením, ale důkazy z modelového systému in vivo, které by tuto možnost podpořily nebo vyvrátily, zatím chybí.

KDM5CEdit

KDM5C (lyzin-specifická demetyláza 5C), známá také jako jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C), se nachází na chromozomu X na Xp11.22-p11.21. Gen kóduje 1560 aminokyselinový protein, který patří do podrodiny JARID1 Aridových DNA-vazebných proteinů. Protein má H3K4me3 specifickou demetylázovou aktivitu a je prokázáno, že funguje jako transkripční represor prostřednictvím komplexu RE-1-silencing transcription factor (REST).

Mutace v KDM5C způsobují Claes-Jensenův typ syndromu s X-vázaným mentálním postižením charakterizovaným středně těžkým až těžkým ID, abnormalitami řeči a dalšími klinickými nálezy, jako jsou záchvaty a agresivní chování u některých jedinců. Existuje také zpráva o mutaci u pacienta s poruchou autistického spektra. Studie ukázala, že myši s knockoutem Kdm5c vykazují adaptační a kognitivní abnormality podobné těm u lidské X-vázané mentální poruchy, a dospěla k závěru, že dynamika metylace histonů modeluje neuronální síť.

IQSEC2Edit

Motiv IQ a doména Sec7 2 (IQSEC2), známý také jako BRAG1 nebo IQ-ARFGEF, se nachází na chromozomu X na Xp11.22 a kóduje guanin nukleotidový výměnný faktor pro rodinu proteinů vážících GTP ARF (ARFGEF). Je exprimován v neuronech a podílí se na organizaci cytoskeletu, morfologii dendritických páteří a organizaci excitačních synapsí.

Mutace v IQSEC2 jsou široce spojeny s případy nesyndromové mentální retardace vázané na chromozom X, přičemž u některých nositelek byly zaznamenány poruchy učení. Je známo, že tento gen hraje významnou roli při udržování homeostázy v nervovém prostředí lidského mozku. Změna aktivity guanin nukleotidového výměnného faktoru může ovlivňovat regulaci organizace aktinového cytoskeletu a vývoj neuronů v mozku sníženou aktivací substrátu ARF6 nebo defektem vazebné aktivity GTP.

Dvě intragenové duplikace, u nichž se předpokládá, že způsobují terminační mutace na chromozomu X zahrnující IQSEC2, byly identifikovány ve dvou případech de novo a jedna nonsense mutace byla popsána u dalších tří pacientů mužského pohlaví, kteří vykazovali těžké mentální postižení a další klinické příznaky včetně novorozenecké hypotonie, opožděné motorické schopnosti, záchvaty, strabismus, chování podobné autistickému, stereotypní pohyby rukou ve střední čáře, mikrocefalie, malá nebo žádná chůze, malé nebo žádné jazykové schopnosti, významné problémy s chováním a mírně abnormální rysy obličeje. Nová de novo mutace v genu IQSEC2 identifikovaná pomocí diagnostického exomového sekvenování vykazovala významné opoždění vývoje, záchvaty, hypotonii, poruchy zraku, plagiocefalii, rysy podobné autistickému chování, chybějící jazykové schopnosti a abnormální nálezy na magnetické rezonanci. Gen IQSEC2 hraje v příčině kognitivních poruch vázaných na chromozom X větší roli, než se dosud předpokládalo. Další úvahy jsou opodstatněné s ohledem na syndromovou povahu jeho fenotypové asociace.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) kóduje člena nadrodiny TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 a nachází se na chromozomu X na Xp11.22. TSPYL2 se nachází na chromozomu X na Xp11.22. Kódovaný protein je lokalizován v nukleolu, kde funguje při remodelaci chromatinu a jako inhibitor progrese buněčného cyklu. V souladu s možnou úlohou dráhy Tspyl2 v neurovývoji byla u pacientů mužského pohlaví s poruchou pozornosti a hyperaktivitou zaznamenána mikroduplikace Xp11.2 zahrnující lokus TSPYL2.

SHROOM4Edit

Člen rodiny Shroom 4 (SHROOM4), známý také jako KIAA1202, kóduje člena rodiny APX/Shroom, který obsahuje N-koncovou doménu PDZ a C-koncový motiv ASD2. Nachází se na chromozomu X na Xp11.22 a je spojován především se syndromem mentální retardace vázané na chromozom X Stocco dos Santos, který se vyznačuje kognitivními poruchami. Kódovaný protein může hrát roli v cytoskeletální architektuře. Příznaky mutací genu SHROOM4 v původní rodině popsané Stocco dos Santos zahrnují těžké mentální postižení, oboustrannou vrozenou luxaci kyčlí a malý vzrůst. Narušení genu SHROOM4 bylo zjištěno také u dvou nepříbuzných žen s lehkým až středně těžkým mentálním postižením. Dalšími znaky byly opožděná nebo žádná řeč, záchvaty, kyfóza a hyperaktivita. U přenašeček se vyskytovaly záchvaty a deprese. U více než 1000 kontrolních chromozomů X nebyly zjištěny žádné mutace v SHROOM4.