Den kliniska xenotransplantationen har riktats mot användningen av xenogena celler som inte har kärl och som inte utsätts för HAR och AHXR avstötning. Grisöar transplanterades till diabetiska icke-mänskliga primater och visade att grisöar återställde glukoskontrollen och förlängde överlevnaden . Neurala celler från grisfoster har transplanterats ensidigt till patienter med Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom och en viss klinisk förbättring har observerats . Dessa kliniska studier av xenotransplantation av celler visade att xenogen cellterapi är en lovande metod för en rad olika mänskliga sjukdomar och störningar som kännetecknas av cellulär dysfunktion eller celldöd för att återställa dysfunktion i mänskliga mottagningsorgan. Detta beror på att ursprungsdjuren, t.ex. grisar, har liknande fysiska eller fysiologiska egenskaper som människor och att det därför finns en artöverskridande fysiologisk aktivitet och metabolisk reglering av xenogena transplanterade celler som förekommer i värdvävnader. När cancer utvecklas i vävnader kan cancercellerna, på grund av att de ökar och sprids, orsaka oåterkallelig och obotlig vävnads- och organsvikt, och när cancer drabbar ett livsviktigt organ, t.ex. hjärna, lunga, lever och njure, försämras organets funktion och går mot svikt, vilket leder till döden. Tumörer i levern kan till exempel framkalla symtom på framskridande skrumplever, försämra leverfunktionen och i allvarligare form leda till leversvikt som leder till döden , så levertransplantation är det bästa behandlingsalternativet för patienter med en tumör i ett tidigt skede. Transplantation av xenogena svinhepatocyter till levercancerpatienter skulle därför kunna återställa en del av leverfunktionen.

Som tidigare nämnts utvecklas cancer på grund av att vävnader skadas och utvecklar sår där cellproliferation förstärks av flera tillväxtfaktorer och cytokiner för att hjälpa vävnaden att återbildas, liksom att cancercellerna kapar sårläkningsreaktionerna för sina egna fördelar. Genetiskt och epigenetiskt förändrade cancerceller med proliferativa potentialer på skadeplatserna, assisterade av inflammatoriska celler och tillväxt-/överlevnadsfaktorer dominerar vävnaderna för att växa som ett kroniskt sår som misslyckas med att läka eller ett överläkningssår . Dessutom skadar kirurgi, kemoterapeutiska medel och strålbehandling alla kollateralt normala vävnader och orsakar mer inflammation och sår som kan underlätta cancerutveckling och -spridning. Terapeutiska metoder som är inriktade på sårläkning och inflammation skulle därför kunna utgöra ytterligare en verkningsmekanism för att kontrollera cancertillväxt, metastasering och respons på behandling. Xenogen cellterapi kan ge sådana åtgärder för att främja sårläkning och minska cancerfrämjande kronisk inflammation när de väl har transplanterats till tumörställen som xenografts från svinhud gör på sår.

Immunoterapi mot cancer bygger på idén att aktivering av värdens immunsystem, antingen genom immunkontrollpunktshämmare mot anti eller genmanipulerade T-celler, skulle kunna utplåna tumörer som flyr från immunsystemet. Både medfödd och adaptiv immunitet är involverade i immunövervakning av cancer och vissa medfödda och adaptiva immuncelltyper, t.ex. T-, B- och natural killer T-lymfocyter (NKT), NK-celler, dendritiska celler (DC), effektormolekyler och regleringsvägar, fungerar tillsammans för att undertrycka tumörbildningen. Immunoediteringsprocessen för cancer har varit involverad i de terapeutiska effekterna av immunterapier mot cancer med immunkontrollpunktshämmare som CTLA-4-, PD-L1- och PD-1-blockad, som är inriktade på tumörens flyktmekanismer för att vända värdets immunosuppressiva tillstånd. Det är av stort intresse att utforma terapeutiska strategier som utnyttjar immunitetens kraft för att eliminera omvandlade tumörceller genom att förstärka immunsvaret mot tumörer. De senaste framstegen inom genomsekvensering och bioinformatik har gjort det möjligt att beskriva immunsvaret mot cancer med förståelse för cancerneoantigenernas natur, som uteslutande uttrycks i och på tumörceller och som genereras på grund av den progressiva mutationsprocess som driver cancerutvecklingen, och dessa cancerneoantigen genererar peptidepitoper som presenteras av DC-celler för att framkalla ett T-cellkompartiment som känner igen dem på de stora histokompatibilitetskomplexen på ytan av de maligna cellerna och avvisar transformerade cancerceller. Om man jämför de molekylära och cellulära mekanismerna för de immunsvar som värddjuret utövar för att avvisa transformerade cancerceller eller avvisa transplanterade xenogena celler finns det många likheter. Båda cellerna betraktas av värdkroppen som icke-självceller som ska avvisas av kroppen med hjälp av medfödd och adaptiv immunitet . Utan vaskulatur inducerar inte anti-xeno-antikroppar i mänskliga serum antikroppssvar och leder inte till hyperakut avstötning, utan i stället spelar T-celler, NK-celler och makrofager en viktig roll i avstötningen av transplanterade xenogena celler . Dessa cellulära immunsvar mot xenoantigener spelar en viktigare roll vid cellulär xenotransplantation, liksom vid allotransplantationer, jämfört med xenotransplantation av fasta organ . Xenogena T-cellsvar innebär att mottagarens T-celler stimuleras via xenoantigenpeptidpresentation (på mottagarens klass II-molekyler) av mottagarens antigenpresenterande celler och liknar i styrka och specificitet ett allogent svar med T-cellreceptorrepertoaren, interaktioner med accessoriska molekyler och cytokinproduktion . Xenogen T-cellsmedierad avstötning föreslås inbegripa cytotoxiska T-cellers avdödning, hjälpartade T-celler med IL-2-stimulering eller CD4 T-cellstimulering för att aktivera NK-medierad direkt cellulär avdödning . Och immunosuppressionsregimen med T-cellstimuleringsblockad användes för xenotransplantation av grisens öar till icke-mänskliga primater med hjälp av anti-IL-2-receptor och anti-CD154-antikroppar . Förutom cellulär avstötning är transplanterade xenogena celler också måltavlor för värdets humorala immunsvar, t.ex. omedelbar blodmedierad inflammatorisk reaktion på transplanterade griskulor med aktivering av trombocyter, koagulations- och komplementsystemet och leukocytinfiltration, vilket resulterar i förlust av kulor.

Det är därför möjligt att transplantationen av xenogena vävnadsspecifika celler till de specifika vävnader som är drabbade av tumörer kommer att inducera cellulär och humoral immunavstötning för att avvisa xenogena celler, vilket samtidigt återupplivar anti-tumörimmunreaktioner för att avvisa tumörer.

Och även om de senaste immunkontrollpunktshämmarna (anti-CTLA4- och anti-PD/PD-L1-antikroppar) gör ett betydande genombrott i behandlingen av återkommande eller metastaserande cancer, är svarsfrekvensen begränsad och vissa patienter som reagerar utvecklar fortfarande resistens och utvecklas. Jämfört med immunkontrollpunktshämmare skulle vår hypotetiska xenogena cellterapistrategi inducera naturliga avstötningsimmunresponser som innefattar alla aspekter av medfödd och adaptiv immunitet , vilket också kollateralt kan återuppliva flera anti-tumörimmunresponser och uppnå högre svarsfrekvens och mer varaktig cancerkontroll. Däremot är immunkontrollpunktshämmare artificiellt inriktade på och blockerar en specifik immunhämmande väg, vilket kan leda till att behandlingen inte svarar på patienter med tumörer som saknar uttryck för kontrollpunktsmolekyler som PD-L1, och till misslyckande hos patienter som utvecklar resistens . Dessutom transplanteras normala och funktionella xenogena celler till cancerorgan, vilket kan förbättra patienternas fysiologiska funktioner, men när det gäller immunkontrollpunktsblockad, eftersom immunhämmande vägar artificiellt och specifikt blockeras av antikroppar, kan den dysregulerade immuniteten orsaka en mängd olika immunterapirelaterade biverkningar hos patienterna, från lindriga till allvarliga livshotande .

För klinisk tillämpning kan prekliniska djurstudier användas för att utvärdera effekten och säkerheten av xenogen cellterapi mot cancer för att föreslå dos, administreringsväg och möjliga verkningsmekanismer samt förutsäga eventuella biverkningar. Modellering av cancer i möss har utvecklats så att forskare kan studera den komplexa processen för utveckling och utveckling av cancer och testa nya terapier med hjälp av metoder som t.ex. transplantation av tumörcellinjer eller explantationer på möss, användning av kemiska och virala cancerframkallande ämnen för att framkalla tumörer och framställning av genetiskt manipulerade möss som utvecklar tumörer . Dessa cancermodeller kan användas i prekliniska studier för att utvärdera effekterna av xenogen celltransplantation för att fastställa effektiviteten och patobiologiska förändringar i tumörer för att undersöka de transplanterade xenogena cellernas öde och verkan på tumörer.