Klinisk presentation och diagnos

X-länkad svår kombinerad immunbrist (SCIDX-1) är den vanligaste formen av SCID och står för cirka 45 % av de rapporterade fallen (McWilliams et al., 2015). Med den nyligen genomförda revideringen av uppskattningarna av förekomsten av SCID baserat på resultat från screening av nyfödda (Kwan et al., 2014) kan förekomsten av SCIDX-1 förväntas förekomma i ∼1:60 000 manliga födslar.

Typiskt sett presenterar sig SCIDX-1-patienterna under de första levnadsmånaderna med den ovan beskrivna fenotypen med känslighet för allvarliga infektioner och bristande tillväxt. Laboratorieundersökningar avslöjar vanligen djup lymfopeni hos T-celler och NK-celler (natural killer) med bevarande av B-celler även om immunglobulinproduktionen är kraftigt reducerad, om inte obefintlig. Mogna T-celler saknas inte bara i det perifera blodet, utan är också praktiskt taget obefintliga i perifera lymfoida vävnader. Thymus saknar kortikomedullär differentiering, lymfoida prekursorer är sällsynta och Hassalls korpuskel är inte närvarande. Dessa fynd tyder på ett tidigt block i T-cellsdifferentieringen.

Men SCIDX-1 är lätt att känna igen genom förekomsten av typiska kliniska kännetecken, men flera fall med atypisk klinisk och/eller laborativ presentation har också beskrivits, vilka inkluderar antingen mildare kännetecken och/eller fördröjd klinisk debut med progressiv förlust av T-cellernas antal och funktion (Brooks et al, 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015) och/eller förekomsten av ovanligt många T- och/eller NK-celler (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). Dessutom har kliniska presentationer av SCIDX-1 som efterliknar Omenns syndrom också beskrivits (Shibata et al., 2007; Wada et al., 2008; Gruber et al., 2009). Slutligen kan maternell T-cellgrafting resultera i höga T-celltal, vilket kan förvirra och fördröja diagnosen av SCIDX-1.

Som beteckningen antyder är denna form av SCID en ärftlig X-bunden egenskap. Den gen som ligger till grund för SCIDX-1 kartlades ursprungligen till X-kromosomens långa arm (Xq13) i mitten av 1980-talet (de Saint Basile et al., 1987; Puck et al., 1993a). Efter kloning och lokalisering av den gen som kodar för den gemensamma gammakedjan av cytokinreceptorer (IL2RG (interleukin-2-receptor gamma)) till samma locus insåg man att SCIDX-1-patienter bar på mutationer som påverkade uttrycket av IL2RG-genprodukten, den gemensamma gammakedjan (γc, även känd som CD132), en kritisk komponent i cytokinreceptorerna för interleukin (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21 (Kovanen och Leonard, 2004). IL2RG identifierades därför som den gen som, när den är muterad, orsakar SCIDX-1 (Takeshita et al., 1992; Noguchi et al., 1993; Puck et al., 1993b). IL2RG-genen sträcker sig över 4,5 kb genomiskt DNA och den är organiserad i åtta exoner som kodar för ett cDNA (komplementär desoxyribonukleinsyra) på 1124 nukleotider. γc-proteinet tillhör cytokinreceptorfamiljen och uttrycks på ytan av lymfoida, myeloida celler och hematopoetiska progenitorceller (Leonard, 1994; Orlic et al., 1995). Den extracellulära delen av molekylen kodas av exon 1-5 och bär de i genfamiljen konserverade cysteinerna och det upprepade tryptofan, serin (WSXWS)-motivet. Större delen av exon 6 kodar för transmembrandelen och exon 7-8 kodar för den intracellulära domänen som associerar med Janus kinase family member 3 (JAK3) (Russell et al., 1994; Miyazaki et al., 1994). Mutationer som isolerats från drabbade patienter finns i hela IL2RG-sekvensen, med särskild koncentration i exon 3-5. Missense-mutationer är de vanligaste patogena förändringarna som hittas hos drabbade patienter, följt av nonsense-varianter och insertioner/deletioner (Puck et al., 1996). Mutationer som upphäver uttrycket och funktionen av γc resulterar sannolikt i den typiska SCID-fenotypen hos drabbade patienter. Å andra sidan har atypiska kliniska presentationer av SCIDX-1 beskrivits hos patienter som bär på splice-site- eller missense-mutationer av IL2RG som resulterar i uttryck av lägre mängder γc-protein med bevarad bindningsaffinitet för IL-2, eller γc-genmutationer som minskar interaktionen med JAK3 och därmed försämrar aktiveringen av T-cellerna (DiSanto et al., 1994; Russell et al., 1994; Schmalstieg et al., 1995). Slutligen kan vissa missense-mutationer i IL2RG leda till att normala mängder γc-protein uttrycks med minskad bindning av IL-2 (eller IL-7) (Sharfe et al., 1997; Kumaki et al., 1999).

Sjukdomens patofysiologi definieras av γc:s kritiska roll i flera viktiga cytokinsignalvägar (figur 1). Tillsammans med underenheterna IL-2Rα och IL-2Rβ utgör γc den cellulära receptorn för IL-2 och är nödvändig för dess signaltransduktion genom aktivering av JAK3 (Leonard et al., 1994). Dessutom ingår γc också i receptorerna för och medierar signaltransduktionen för IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21 (Kovanen och Leonard, 2004). Fenotypen hos SCIDX-1 är därför resultatet av sammansatta defekter i alla dessa sex cytokin/receptorsystem. Bristen på IL-7-signalering är accepterad som den huvudsakliga orsaken som ligger till grund för defekten i T-celldifferentieringen. Musstudier har visat att IL-7-signalering är kritisk för lymfocytutvecklingen (Peschon et al., 1994; von Freeden-Jeffry et al., 1995; Puel et al., 1998) och avsaknaden av dess funktion hos SCIDX-1-patienter antas resultera i defekt proliferation och överlevnad av tidiga T-cellprogenitorer i thymus, vilket leder till T-celllymfopeni. Den defekta B-cellsfunktionen i SCIDX-1 kan tillskrivas den onormala signaleringen genom IL-4- och IL-21-receptorerna som har primära roller i regleringen av B-lymfocytdifferentiering och immunoglobulinproduktion (Nelms et al., 1999; Ozaki et al., 2002; Recher et al., 2011). Å andra sidan är det troligt att defekt IL-15-signalering är orsaken till den NK-cellbrist som observeras i SCIDX-1, med tanke på IL-15:s roll (i kombination med stamcellsfaktor) i induktionen av CD56+ NK-cellgenerering från CD34+ hematopoietiska progenitorer (Mrozek et al., 1996).

Figur 1. Schematisk representation av de biokemiska vägar som påverkas hos T-B+ med severed combined immunodeficiency (SCID). γc:s och Janus kinase family member 3 (JAK3) roll i signaltransduktionen av interleukin (IL)-2-, IL4-, IL-7-, IL-9-, IL-15- och IL-21-receptorerna anges. IL-7Rα-kedjans roll i överföringen av IL-7-signalen genom IL-7-receptorn är också beskriven. Tillägget av en ”P”-rest på signal transducer and activator of transcription (STAT)-molekyler indikerar deras fosforylering efter interleukinbindning och receptoraktivering.

En klinisk historia av infektion och lymfopeni hos ett manligt spädbarn bör väcka misstanke om SCIDX-1. Avsaknad av tymisk skugga och positiv familjehistoria för SCID kan ge ytterligare och uppenbara diagnostiska ledtrådar (McWilliams et al., 2015). Flödescytometrianalys av γc-cellernas ytuttryck är ett enkelt och snabbt förfarande som kan indikera diagnosen SCIDX-1. Flödescytometrisk detektion av γc-molekylen på lymfocyternas yta kan dock vara en utmaning på grund av lymfopeni eller den eventuella förvirrande närvaron av maternella T-celler. Dessutom är vissa genetiska mutationer som inte påverkar γc-epitopen som känns igen av flödescytometriantikroppen förenliga med normalt γc-uttryck (Puck et al., 1997b). Slutligen har det i sällsynta fall visats att förekomsten av reversionshändelser resulterar i normal γc-sekvens och normalt γc-uttryck i perifera blodlymfocyter (Stephan et al., 1996; Kawai et al., 2012). Den definitiva diagnosen, både vid klassiska och framför allt atypiska kliniska presentationer av SCIDX-1, baseras därför på genetisk analys av IL2RG locus och identifiering av patologiska genmutationer. Liksom för andra genetiska sjukdomar öppnar fastställandet av den specifika molekylära defekt som drabbar SCIDX-1-patienterna vägen för upptäckt av bärarstatus för kvinnliga släktingar och möjligheter till prenatal diagnostik för manliga foster i riskzonen (Puck et al., 1997a).

Den likartade kliniska och laboratoriemässiga presentationen av andra former av SCID, placerar SCIDX-1 i differentialdiagnos med JAK3- och IL-7Rα-brist, även om den sistnämnda i allmänhet presenterar sig med detekterbara NK-celler i perifert blod (se nedan). T-cellslymfopeni med närvaro av cirkulerande B-lymfocyter är också ett kännetecken för fullständigt DiGeorge-syndrom, som dock bör misstänkas baserat på de karakteristiska associerade kliniska och laboratorieegenskaperna, inklusive närvaron av NK-celler. Slutligen, eftersom cirka 2-5 % av SCIDX-1-patienterna uppvisar ett lågt antal B-celler (Buckley et al, 1997), bör man också överväga autosomalt recessiv SCID på grund av brist på den rekombinasaktiverande genen (RAG)-1 eller RAG-2 eller Artemis-genfel.

Om den inte behandlas är prognosen för SCIDX-1 dålig och de flesta pojkar med typisk klinisk presentation dör under de första 1-2 åren av infektionskomplikationer trots aggressiv behandling av bakterie-, virus- och svampinfektioner och andra obligatoriska åtgärder som omfattar bestrålning av blodprodukter för att undvika transplantat mot värd-sjukdomar (GvHD) och undanhållande av levande vacciner, såsom BCG. Immunoglobulinersättningsbehandlingar och andra profylaktiska åtgärder är inte realistiska på lång sikt, och åtgärder för att återställa ett fungerande immunsystem måste genomföras skyndsamt.