Wilkins föddes i församlingen St Giles i Norwich som son till William Wilkins (1751-1815), en framgångsrik byggmästare som också drev en kedja av teatrar. Hans yngre bror George Wilkins blev ärkediakon av Nottingham.

Han utbildades vid Norwich School och fick sedan ett stipendium till Gonville and Caius College i Cambridge. Han tog examen som 6th wrangler år 1800. Med tilldelningen av Worts Travelling Bachelorship 1801, värt 100 pund under tre år, kunde han besöka de klassiska antikviteterna Grekland, Mindre Asien och Magna Græcia i Italien mellan 1801 och 1804. På sin resa åtföljdes han av den italienske landskapsmålaren Agostino Aglio, som Wilkins hade anlitat som tecknare på expeditionen. Aglio levererade ritningarna till de akvatintplåtar av monument som illustrerar Wilkins volymer från expeditionen, till exempel The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins var medlem av Society of Dilettanti från 1817. Han publicerade undersökningar om både klassisk och gotisk arkitektur och blev en av de ledande personerna inom den engelska grekiska väckelsen i början av 1800-talet.

Hans arkitektoniska karriär inleddes 1804 med hans grekisk-vänliga ritningar för det nyetablerade Downing College i Cambridge. Uppdraget kom efter att tidigare planer i palladisk stil av James Wyatt hade förkastats som otillräckligt klassiska. Wilkins arrangerade collegebyggnaderna runt en enda stor gård. Byggandet påbörjades 1807 och fortskred långsamt och avstannade 1821 med Wilkins plan fortfarande ofullständigt.

År 1806 ritade Wilkins ett college nära Hertford för Ostindiska kompaniet. Det blev Haileybury College efter att bolaget upplöstes. Han byggde eller byggde till Osberton House i närheten av Worksop. Dessa arbeten följdes 1808 av den doriska ingången till Lower Assembly Rooms i Bath och en villa i North Berwick för Sir H. D. Hamilton. Vid Grange Park, Northington, Hampshire, 1809, ombyggde Wilkins ett befintligt 1600-talshus och gav det något av formen av ett grekiskt tempel, med en stor dorisk portik i ena änden.

1815 ärvde Wilkins sin fars kedja av sex teatrar. Han fortsatte att förvalta dem under resten av sitt liv och byggde om eller byggde om flera av dem, ibland även som scenograf.

År 1822-26 samarbetade han med John Peter Gandy om klubbhuset för den nya United University Club, i Pall Mall. Han blev associerad i Royal Society 1824 och fick fullt medlemskap 1826.

Wilkins var inflytelserik i utvecklingen av Trafalgar Square i London, som hade öppnats upp som en del av ett projekt av John Nash. Han kämpade för att få det nya National Gallery placerat på torgets norra sida och föreslog till en början att den befintliga byggnaden, William Kent’s Great Mews, skulle byggas om för ändamålet. Regeringen accepterade idén, men valde en helt ny byggnad, och en neoklassisk design av Wilkins accepterades framför alternativa planer av Nash och CR Cockerell. Wilkins utarbetade också planer för själva torget. De förverkligades inte, även om den plan som slutligen genomfördes av Charles Barry efter Wilkins död upprepade många av hans idéer. Utseendet på National Gallery (1832-38), som ursprungligen också inrymde Royal Academy, drog redan från början till sig en hel del negativ kritik; mer nyligen drog John Summerson slutsatsen att även om Wilkins fasad har många förtjänster ”betraktad kritiskt som en fasad som styr ett stort torg är dess svaghet uppenbar”.

Wilkins utförde två andra stora Londonbyggnader i en sträng klassicistisk stil: University College, Gower Street, och St George’s Hospital, båda ritade 1827-28. Bland hans andra arbeten i grekisk nybyggnad kan nämnas Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, St Paul’s Church, George Street, Nottingham 1822 och Yorkshire Museum (1830). Han var ansvarig för två pelare till minne av amiral Nelson, en i Dublin och Britannia-monumentet i Great Yarmouth. Båda föregår William Railtons design för Trafalgar Square.

Han utförde också byggnader i gotisk stil, till exempel Dalmeny House för Lord Rosebery 1814-17 och Tregothnan för Lord Falmouth 1816. Han använde stilen vid flera högskolor i Cambridge: 1823 vann han tävlingen om att rita en uppsättning nya byggnader för King’s College, Cambridge, som bestod av hallen, provostlogen, biblioteket och en stenskärm mot Trumpington Street, och samma år påbörjade han arbetet med King’s court vid Trinity College och nya byggnader, inklusive kapellet, vid Corpus Christi College.

1827 utsågs Wilkins till arkitekt för Ostindiska kompaniet, och året därpå gjorde han ändringar i dess byggnad på Leadenhall Street. Han deltog i tävlingen för att rita Duke of York’s Column och 1836 i tävlingen för ombyggnaden av Houses of Parliament. Efter att ha misslyckats med att vinna den senare attackerade han sina konkurrenters planer och kommitténs beslut i en pamflett signerad ”Phil-archimedes”.

Han utnämndes till professor i arkitektur vid Royal Academy efter John Soanes död 1837, men höll inga föreläsningar innan han själv avled i sitt hus i Cambridge den 31 augusti 1839. Han begravdes i kryptan under Corpus Christi Colleges kapell.