Som tvååring fördes hans föräldrar från grevskapet Antrim, Irland, till New Jersey och William Paterson växte upp i Princeton, där hans far hade en butik. Han började vid det nya College of New Jersey (Princeton University) och fick en kandidatexamen 1763 och en magisterexamen 1766. Han skaffade sig ett rykte som en klassisk forskare, talare och byalaget galant. År 1764 började han studera juridik, blev advokat 1768 och hade i åtta år en måttligt framgångsrik praktik på landsbygden.

Den amerikanska revolutionen gav Paterson praktiskt taget offentlig anställning på heltid. Han var medlem av olika revolutionära konvent i New Jersey och hjälpte till att utarbeta delstatens första konstitution 1776. Paterson var kortvarigt lagstiftare i delstaten och milisofficer, men tillbringade större delen av kriget som riksåklagare och deltog i brottmålsdomstolarnas sammanträden över hela delstaten. När han återvände till privatpraktik 1783 hade han blivit en av ett halvt dussin ledande offentliga personer i New Jersey.

Paterson gjorde sin mest kända offentliga insats under konstitutionskonventet 1787, där han hävdade delstaternas rätt till lika representation i den federala lagstiftande församlingen. Han föreslog många åtgärder för att stärka den allmänna regeringen, bland annat befogenhet att lägga och driva in skatter, inrättande av verkställande och dömande grenar och att göra lagar och fördrag till ”högsta lag”. Men i en hetsig debatt i juni 1787 ledde Paterson vältaligt och trotsigt småstaterna i sitt motstånd mot dem som hävdade att representation enligt befolkningsmängd var den enda rättvisa grunden. Resultatet blev den berömda ”Great Compromise”, som gav delstaterna jämlikhet i senaten.

Paterson tjänstgjorde kortvarigt i den amerikanska senaten och var guvernör i New Jersey innan George Washington utnämnde honom till USA:s högsta domstol 1793. Han var en skicklig och energisk domare som upprätthöll den federala makten. Han visade vidare sitt juridiska kunnande genom att göra en sammanfattning, Laws of the State of New Jersey (1800), och genom att utforma regler för common law- och chancery-domstolar där.