1889 köpte West Ham Board of Guardians Forest House med en 18 hektar stor tomt vid Whipps Cross i Leytonstone för att bygga ett arbetshus. Byggandet av en sjukstuga för arbetshuset påbörjades 1900 och avslutades 1903. Den tidigare huvudentrén, som ritades av Francis Sturdy, är utformad i stil med ett stadshus i nordlig renässans. När sjukstugan öppnades hade den 672 bäddar på 24 avdelningar i fyra imponerande symmetriska block med täckta trappsteg och två massiva torn. Anläggningen och byggnaderna kostade sammanlagt 250 000 pund.

Under första världskriget användes sjukstugan för att behandla sårade soldater; en mässingstavla i huvudkorridoren har denna inskription: ”Denna tavla uppfördes till minne av besöket av deras majestäter kung George V & drottning Mary med H.R.H. prinsessan Mary, till detta sjukhus och krigssjukhus lördagen den 17 november 1917, då deras majestäter besökte de sårade soldaterna och drottningen överlämnade medaljer och utbildningsbevis till sjuksköterskorna.”

Vid krigsslutet hade sjukstugan börjat bli ett allmänt sjukhus och namnet ändrades till Whipps Cross Hospital. Förvaltningen övergick från Board of Guardians till County Borough of West Ham Council 1930 till följd av Local Government Act 1929. År 1936 hade sjukhuset 741 akutmedicinska och kirurgiska sängar. En större utbyggnad öster om det gamla sjukhusblocket och det planerade och invigdes i juli 1940. Sjukhuset övergick till den nya National Health Service 1946 som en del av North East Metropolitan Regional Hospital Board. Sjukhuset anslöt sig till National Health Service 1948.

Forest House användes som en avdelning för manliga mentalpatienter; det stängdes 1962 när ett nytt vandrarhem, Samuel Boyce Lodge, öppnades, och revs slutligen 1964. Ett medicinskt utbildningscentrum öppnades 1965, en intensivvårdsavdelning öppnades 1968 och en hyperbarisk avdelning öppnades samma år. Ytterligare utvidgningar omfattade en förlossningsavdelning 1973, Margaret Centre som tillhandahåller palliativ vård för patienter med livsnödvändiga sjukdomar 1987 och Plane Tree Centre för tillhandahållande av dagkirurgi 1995.

Ett ombyggnadsprogram för att skapa toppmoderna faciliteter på A&E-avdelningen avslutades i tid till de olympiska sommarspelen 2012 den 9 maj 2012.