Introduktion

I denna artikel presenteras olika modelleringar av sårläkning, sårkontraktion, initiering av cancer och angiogenes. Sårkontraktion är en biologisk försvarsmekanism som uppstår efter sårbildning. Mekanismen syftar till att förhindra att farliga kemikalier och patogener (bakterier) kan undkomma individens kropp genom en sargad öppning. Denna process bygger på en minskning av sårområdet. Vid kutana sår och i en miljö utan adekvat hälsovård är denna mekanism mycket önskvärd och den ökar individens överlevnadsgrad på kort sikt. Under en längre period minskar dock individens livskvalitet eftersom hudens mekaniska egenskaper förändras till följd av kvarvarande spänningar och påfrestningar, vilket minskar hudens deformbarhet och därmed orsakar ett eventuellt handikapp för patienten.

Den andra processen som vi betraktar i det här kapitlet är angiogenes. Angiogenes är regenerering av ett kärlnätverk från ett redan befintligt blodkärlsnätverk. Processen angiogenes spelar en viktig roll för läkning av skador, utveckling av organ, men även för utveckling, tillväxt och metastasering (spridning) av cancer.

Därmed är biomedicinska mekanismer som sårläkning, utveckling av ärrvävnad, sammandragning av huden och utveckling av cancer processer som har stor betydelse för en individs överlevnad och livskvalitet. För att kunna behandla dessa processer är det viktigt att utforma lämpliga terapier och att förbättra den nuvarande tekniken. För att förbättra vanliga terapier är det viktigt att få en grundlig förståelse för de inblandade biologiska mekanismerna på ett sådant sätt att det blir möjligt att styra dessa processer. Förståelsen av dessa processer och förbättringen av terapier blir allt viktigare på grund av det nuvarande samhällets åldrande. Den åldrande världsbefolkningen innebär en stor belastning för hälso- och sjukvården, och i framtiden kommer det att behövas mer och mer robotbehandling och diagnostik. Förutom att hitta förfaranden för att förbättra de nuvarande terapierna kräver robotiken en grundlig förståelse av de biologiska mekanismer som är inblandade i flera sjukdomar.

För att få en detaljerad förståelse är det oundgängligt att utveckla hypoteser om de biologiska mekanismerna. För att utvärdera kvaliteten på utvecklingen av hypoteserna är en koppling till experimentella observationer (både kliniska ”in vivo” och i laboratorieskala ”in vitro”) av avgörande betydelse. Detta behov innebär att det är nödvändigt att kvantifiera de konstruerade hypoteserna och insikterna. Denna kvantifiering öppnar vägen för utformningen av matematiska modeller, där flera delprocesser beskrivs och kopplas till varandra via kvantitativa relationer. De matematiska modellerna syftar till att beskriva (delar av) de biomedicinska fenomenen med en koppling till experimentella resultat. Man bör naturligtvis inse att modelleringsarbetet inte är obegränsat av följande skäl: begränsad intellektuell kapacitet hos modellbyggaren, begränsad mängd användbar experimentell information, begränsade beräkningsresurser och på grund av fel som uppstår till följd av avrundning (tal med verkliga värden kan bara uttryckas med ett fördefinierat antal bitar i datorn), trunkering (numeriska fel), osäkerheter i uppgifterna och felaktigheter i beskrivningen av domänens geometri. Man bör komma ihåg att en matematisk modell typiskt sett återspeglar modellörens intryck av verkligheten, och att olika modeller kan ge samma resultat och implikationer. Detta innebär att matematiska modeller i allmänhet förlorar en del av sin användbarhet när det gäller att utveckla detaljerade insikter om en biologisk eller fysikalisk mekanism, i den meningen att modellerna pekar på olika teoriers möjliga rimlighet när det gäller att förklara experimentella observationer. Även om ett visst prediktionsvärde kan tillskrivas de matematiska modellerna under förutsättning att utvärderingen av modelleringsresultaten sker på ett samvetsgrant och noggrant sätt.

För att beskriva de olika biomedicinska processerna som sårläkning, sårkontraktion, har många olika matematiska modeller utvecklats. Dessa formalismer bygger på flera matematiska principer och tillämpas på flera skalor. När det gäller skalor kan man hitta modeller på en (sub)cellulär skala, där (sub)cellulära processer simuleras. När det gäller subcellulära processer kan man tänka sig modeller som behandlar diffusion genom cytoplasman eller transport av stora molekyler mellan cellmembranet och cellkärnan genom ”vandringsliknande transport” genom att de ”bärs” av dynein och kinesin över mikrotubuli som förbinder cellkärnan med membranet. Crossley et al. (2012) har gjort vissa modelleringsinsatser. Vidare kan cellulära processer som migration beskrivas på ett sådant sätt att celldeformation beaktas. Några artiklar i denna riktning skrevs av Borau et al. (2014), Madzvamuse och George (2013), Yang et al. (2016) och Vermolen och Gefen (2012), för att nämna några av dem. Att beskriva deformationen av varje cell i detalj ger en mycket noggrann modell, men att tillämpa denna typ av modeller på kliniska fall skulle ställa alltför stora krav på beräkningskraften. Därför kan man också uppnå samma egenskaper, även när det gäller cellgeometri, för alla celler och modellera varje cell som en projicerad cirkel i 2D eller som en sfär i 3D. Detta gör det möjligt att behandla celler i kolonier, där även samarbete mellan celler, som är viktigt i många av de ovannämnda biomedicinska processerna, kan införlivas i modellerna. Denna klass av modeller på koloniskala begränsas fortfarande av storleken på beräkningsområdet, eftersom ett tredimensionellt område av betydande storlek kräver användning av ett stort antal celler, vilket i sin tur innebär en enorm belastning på beräkningsinfrastrukturerna. Woods et al. (2014) implementerade en CPU-baserad beräkningsmiljö för cellkolonimodeller. Detta är förmodligen sättet att göra det på. Artiklar om skalmodeller för cellkolonier har skrivits av bland annat Byrne och Drasdo (2009), Drasdo och Höhme (2005) samt Rey och Garcia-Aznar (2013). Cellernas position beskrivs via ett system av kopplade (stokastiska) differentialekvationer. Alternativa modeller i denna skala utvecklades på grundval av modeller för cellulära automater (särskilt cellulär-Potts) av Van Oers et al. (2014), Merks och Koolwijk (2009a) samt Granier och Glazier (1992). I de sistnämnda modellerna beskrivs cellplaceringar genom ett gitter, där varje punkt tilldelas flera diskreta tillstånd, t.ex. ”ockuperad” eller ”inte ockuperad”. Cellernas migration sker genom markovska processer i gitterpunkterna genom kommunikation från granne till granne och fysikaliska lagar för utvärdering av övergångssannolikheten. Denna princip för markovska kedjor skulle förmodligen också kunna användas för att behandla celldelning eller celldöd i cellulära Potts-modeller, men såvitt känt har detta aldrig gjorts. För att kunna hantera större rumsliga skalor behandlar modellerna inte längre cellerna som enskilda enheter, utan behandlar snarare celltätheterna i termer av antal per ytenhet eller volymenhet. Dessa modeller består av system av partiella differentialekvationer. Denna stora skala brukar kallas kontinuumskala. Modeller för sårläkning och sårkontraktur samt bildning av hypertrofiska ärr har beskrivits av Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009) och Koppenol et al. (2016a,b,c) för att nämna några av dem.

Denna artikel betraktar en brygga mellan modeller på kontinuumskala och cellkolonimodeller där cellerna behandlas som individuella enheter medan kemikalier och mekaniska storheter behandlas med partiella differentialekvationer på kontinuumskala. Storheterna, som definieras genom system av partiella differentialekvationer med initial- och randvillkor, kan ibland beräknas via Gröna funktioner och superpositioner i enkla fall. I mer komplexa fall, när det gäller ekvationernas geometri eller icke-linjäritet, approximeras lösningen vanligen med hjälp av finita elementmetoder. I den här artikeln kommer vi att belysa tillämpningen av finita-elementmetoder där även rörelsen av finita-elementnätet beaktas. I avsnittet ”Modelleringsantaganden” kommer vi att presentera de grundläggande principerna bakom modellerna för de olika tillämpningarna. Avsnittet ”Numeriska metoder” fortsätter med en beskrivning av de numeriska metoder som ingår i denna klass av studier. I avsnittet ”Simuleringsresultat” visas några av resultaten, och några slutsatser dras i avsnittet ”Klassificering av modeller och vidare läsning” slutligen.