Semnalizarea Wnt poate fi inhibată de mai mulți antagoniști care se leagă fie de ligandul Wnt în sine, fie de receptorii Wnt. Antagoniștii cunoscuți ai semnalizării Wnt includ proteinele Dickkopf (Dkk), factorul inhibitor Wnt-1 (WIF-1) și proteinele secretate legate de Frizzled (sFRPs). Familia Dkk de proteine secretate include Dkk-1-4 și Soggy, o proteină cu homologie cu Dkk-3, dar nu și alți membri ai familiei Dkk. Dkk-1, -2 și -4 funcționează ca antagoniști ai semnalizării Wnt canonice, fie prin legarea la LRP-5/6 și împiedicarea interacțiunii acesteia cu complexele Wnt-Frizzled, fie prin legarea la Kremen-1 sau -2 și declanșarea internalizării LRP-5/6. În schimb, atât WIF-1, cât și sFRPs antagonizează semnalizarea Wnt prin legarea directă la proteinele Wnt și inhibarea activității acestora. WIF-1 este o proteină secretată care se poate lega de Wnt prin intermediul domeniului său WIF. Membrii familiei sFRP (sFRP-1-5) se leagă de proteinele Wnt prin intermediul domeniilor lor N-terminale bogate în cisteină (CRD), care sunt omologi cu CRD-urile găsite în familia Frizzled de receptori Wnt. Deși se consideră, în general, că sFRP-urile funcționează ca antagoniști Wnt, acestea pot, de asemenea, să îmbunătățească semnalizarea Wnt prin stabilizarea sau transportul liganzilor Wnt. În plus față de legarea la proteinele Wnt, sFRPs pot, de asemenea, să inhibe căile de semnalizare Wnt prin legarea directă la receptorii Frizzled. O expresie redusă a sFRP este asociată cu activarea aberantă a semnalizării Wnt și cu tumorigeneza.

.