A duplicação em Xp11.2, especialmente a região Xp11.22-11.23 é sindrómica e está implicada em retardo mental ligado ao X. A duplicação cromossômica pode ser de novo ou familiar. Os portadores familiares de pequena duplicação (<1 Mb) mostram herança recessiva ligada ao X. Todos os outros indivíduos afetados com duplicação maior apresentam expressão dominante e fenótipos clínicos comparáveis, independentemente do sexo, tamanho da duplicação e padrão de inativação X.

Xp11.22 compreende aproximadamente 5 Mb de DNA (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Foram descritas várias deleções e duplicações patogênicas envolvendo Xp11.22 em indivíduos com atraso de desenvolvimento, deficiência intelectual e/ou autismo. Estes fenótipos foram atribuídos a alterações no número de cópias de vários genes incluindo HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 e FAM120C.

HUWE1Edit

O domínio HECT, UBA e WWE contendo proteína 1 (HUWE1) é uma ubiquitina ligase da família HECT localizada no cromossoma X em Xp11.22 com ligações genéticas crescentes ao cancro e incapacidade intelectual. A expressão do gene HUWE1 é encontrada em vários tecidos de rato incluindo o córtex, hipocampo, língua, olho, rim, fígado, glândula adrenal e fibroblastos. Cópias aumentadas do HUWE1 estão associadas a deficiência intelectual não sindrômica. Mutações de Missense no HUWE1 ocorrem em múltiplas famílias com deficiência intelectual, incluindo famílias com síndrome de Juberg-Marsidi-Brooks. Pacientes com mutações de Missense no HUWE1 compartilham características clínicas com pacientes com uma duplicação do HUWE1. Isso sugere que tanto a função HUWE1 aumentada quanto a diminuída podem estar associadas à incapacidade intelectual, mas evidências de um sistema de modelo in vivo suportando ou refutando essa possibilidade permanecem ausentes.

KDM5CEdit

KDM5C (Lisina-Específica Demethylase 5C) também conhecida como jumonji, o domínio interativo 1C rico em A/T (JARID1C) está localizado no cromossomo X em Xp11.22-p11.21. O gene codifica uma proteína 1560 amino-ácida que pertence à subfamília JARID1 das proteínas de ligação ao DNA Árido. A proteína possui atividade demetilase específica de H3K4me3 e é mostrada como funcionando como um repressor transcripcional através do complexo RE-1-silencing transcription factor (REST).

As mutações no KDM5C causam incapacidade intelectual ligada ao X sindrómico tipo Claes-Jensen caracterizada por ID moderada a grave, anormalidades de fala e outros achados clínicos como convulsões e comportamento agressivo em alguns indivíduos. Há também um relato de uma mutação num paciente com distúrbio do espectro do autismo. Um estudo mostrou que os ratos Kdm5c-knockout apresentam anormalidades adaptativas e cognitivas semelhantes às da deficiência intelectual humana ligada ao X e concluiu que a dinâmica da metilação da história esculpe a rede neuronal.

IQSEC2Edit

IQ motif and Sec7 domain 2 (IQSEC2), também conhecido como BRAG1 ou IQ-ARFGEF, está localizado no cromossoma X em Xp11.22 e codifica o factor de troca de nucleótidos de guanina para a família ARF de proteínas de ligação ao GTP (ARFGEF). Ela é expressa nos neurônios e está envolvida na organização citoesquelética, morfologia da coluna dendrítica e organização sináptica excitatória.

Mutações no IQSEC2 estão amplamente associadas em casos de retardo mental não sindrômico ligado ao X, com algumas fêmeas portadoras relatadas com dificuldades de aprendizagem. Este gene é conhecido por desempenhar um papel significativo na manutenção da homeostase dentro do ambiente neural do cérebro humano. Uma mudança na atividade do fator de troca de nucleotídeos da guanina pode influenciar a regulação da organização do citoesqueleto actínico e do desenvolvimento neuronal no cérebro pela redução da ativação do substrato ARF6 ou por um defeito na atividade de ligação do GTP.

Duas duplicações intragênicas previstas para causar mutações terminais no cromossomo X envolvendo IQSEC2 foram identificadas em dois casos de novo, e uma mutação sem sentido foi descrita em três pacientes adicionais do sexo masculino apresentando grave deficiência intelectual e características clínicas adicionais incluindo hipotonia neonatal, habilidades motoras retardadas, convulsões, estrabismo, comportamento autista, movimentos estereotipados da linha média da mão, microcefalia, caminhada pouco a nada, habilidades linguísticas pouco a nada, problemas comportamentais significativos, e características faciais levemente anormais. Uma nova mutação no gene IQSEC2 identificada através do seqüenciamento diagnóstico exome mostrou atraso significativo no desenvolvimento, convulsões, hipotonia, deficiências visuais, plagiocefalia, características semelhantes às do autismo, ausência de habilidades linguísticas e achados anormais na RM. O gene IQSEC2 desempenha um papel mais importante na causa do comprometimento cognitivo ligado ao X do que se pensava anteriormente. Uma consideração adicional é necessária com respeito à natureza sindrómica da sua associação fenotípica.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) codes for a member of the TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 superfamily and is located on the X chromosome at Xp11.22. A proteína codificada está localizada no nucleolus onde funciona na remodelação da cromatina e como um inibidor da progressão do ciclo celular. Consistente com um possível papel das vias de Tspyl2 no neurodesenvolvimento, a microduplicação Xp11.2 incorporando o locus TSPYL2 tem sido relatada em pacientes do sexo masculino com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperactividade.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), também conhecido como KIAA1202, codifica um membro da família APX/Shroom, que contém um domínio N-terminal PDZ e um motivo C-terminal ASD2. Está localizado no cromossoma X no Xp11.22 e está associado principalmente à síndrome de Stocco dos Santos de retardo mental ligado ao X, caracterizado por deficiências cognitivas. A proteína codificada pode desempenhar um papel na arquitetura citoesquelética. Os sintomas de mutações do gene SHROOM4 na família original descrita por Stocco dos Santos incluem grave deficiência intelectual, luxação congênita bilateral do quadril e baixa estatura. O gene SHROOM4 também foi encontrado interrompido em duas fêmeas não relacionadas, com deficiências intelectuais leves a moderadas. Outras características incluem atraso ou ausência de fala, convulsões, cifose e hiperatividade. As fêmeas portadoras apresentavam convulsões e depressão. Nenhuma mutação em SHROOM4 foi identificada em mais de 1000 cromossomos X de controle.