Wilkins nasceu na paróquia de St Giles, Norwich, filho de William Wilkins (1751-1815), um construtor de sucesso que também geriu uma cadeia de teatros. O seu irmão mais novo, George Wilkins, tornou-se arquideaconte de Nottingham.

Ele foi educado na Norwich School e depois ganhou uma bolsa de estudos para a Gonville and Caius College, Cambridge. Ele se formou como sexto lutador em 1800. Com o prêmio Worts Travelling Bachelorship em 1801, no valor de £100 por três anos, ele pôde visitar as antiguidades clássicas Grécia, Ásia Menor, e Magna Græcia na Itália entre 1801 e 1804. Em seu passeio, foi acompanhado pelo pintor paisagista italiano Agostino Aglio, que Wilkins havia encomendado como desenhista na expedição. Aglio forneceu os desenhos dos pratos de monumentos ilustrando os volumes de Wilkins da expedição, como The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins foi membro da Sociedade de Dilettanti a partir de 1817. Ele publicou pesquisas sobre arquitetura clássica e gótica, tornando-se uma das principais figuras do reavivamento grego inglês do início do século XIX.

A sua carreira arquitetônica começou em 1804 com seus projetos de reavivamento grego para o recém-criado Downing College, Cambridge. A comissão veio depois de planos anteriores em estilo paladiano por James Wyatt tinha sido rejeitada como insuficientemente clássica. Wilkins arranjou os edifícios da faculdade em torno de um único grande pátio. A construção começou em 1807 e prosseguiu lentamente, parando em 1821 com o esquema de Wilkins ainda incompleto.

Em 1806, Wilkins projetou uma faculdade perto de Hertford para a Companhia das Índias Orientais. Ela se tornou Haileybury College após a dissolução da empresa. Ele construiu ou acrescentou a Osberton House, perto de Worksop. Estas obras foram seguidas em 1808 pela entrada de Doric para as Salas de Reunião Inferior em Bath, e uma vila em North Berwick para Sir H. D. Hamilton. No Grange Park, Northington, Hampshire, em 1809, Wilkins enclausurou e remodelou uma casa existente do século XVII, dando-lhe algo da forma de um templo grego, com um grande pórtico dórico num dos extremos.

Em 1815 Wilkins herdou a cadeia de seis teatros do seu pai. Ele continuou a administrá-los pelo resto de sua vida, e reconstruiu ou remodelou vários deles, ocasionalmente também desenhando cenários.

Em 1822-26, ele colaborou com John Peter Gandy no Clubhouse para o novo Clube das Universidades Unidas, no Pall Mall. Ele foi nomeado sócio da Royal Society em 1824 e recebeu a adesão plena em 1826.

Wilkins foi influente no desenvolvimento do Trafalgar Square em Londres, que tinha sido aberto como parte de um esquema por John Nash. Ele fez campanha para que a nova Galeria Nacional fosse localizada no lado norte da praça, sugerindo inicialmente que o prédio existente, o Great Mews de William Kent deveria ser convertido para esse fim. O governo aceitou a idéia, mas optou por um edifício totalmente novo, e um projeto neoclássico de Wilkins foi aceito sobre esquemas alternativos de Nash e CR Cockerell. Wilkins também elaborou planos para a implantação da própria praça. Eles não foram colocados em prática, embora o esquema acabou sendo realizado por Charles Barry após a morte de Wilkins, replicando muitas de suas idéias. O aparecimento da National Gallery (1832-38), que originalmente também abrigou a Royal Academy, atraiu muitas críticas adversas desde o início; mais recentemente John Summerson concluiu que embora a fachada de Wilkins tenha muitas virtudes “consideradas criticamente como uma fachada comandando uma grande praça, sua fraqueza é aparente”.

Wilkins realizou dois outros grandes edifícios de Londres em um estilo Clássico severo: University College, Gower Street, e St George’s Hospital, ambos desenhados em 1827-28. Suas outras obras de reavivamento grego incluem o Teatro Royal Bury St Edmunds 1819, St. Paul’s Church, George Street, Nottingham 1822 e o Museu Yorkshire (1830). Ele foi responsável por duas colunas comemorativas do Almirante Nelson, uma em Dublin e o Monumento Britannia em Great Yarmouth. Ambas são anteriores ao projeto de William Railton para Trafalgar Square.

Ele também produziu edifícios em estilo gótico, como a Dalmeny House para Lord Rosebery em 1814-17 e Tregothnan para Lord Falmouth em 1816. Ele usou o estilo em várias faculdades de Cambridge: em 1823 ele ganhou o concurso para projetar um conjunto de novos edifícios para o King’s College, em Cambridge, compreendendo o salão, a pousada do reitor, a biblioteca e uma tela de pedra em direção à Trumpington Street, e no mesmo ano começou a trabalhar na corte do King’s College da Trindade, e novos edifícios, incluindo a capela, no Corpus Christi College.

Em 1827 Wilkins foi nomeado arquiteto da East India Company, e no ano seguinte fez alterações no seu prédio na Leadenhall Street. Ele entrou no concurso para projetar a Coluna do Duque de York, e em 1836 que para a reconstrução das Casas do Parlamento. Depois de não ganhar este último, atacou os planos dos seus rivais e a decisão da comissão num panfleto assinado “Phil-archimedes”.

Ele foi nomeado professor de arquitetura na Academia Real após a morte de John Soane em 1837, mas não deu nenhuma palestra antes de ele próprio morrer em sua casa em Cambridge, em 31 de agosto de 1839. Ele foi enterrado na cripta sob a capela do Corpus Christi College.