Diskussion

Serum 25(OH)D-brist konstaterades hos mer än 50 % av SSc-patienterna och betydande fluktuationer beroende på årstid bekräftades hos nästan alla patienter. Dessutom konstaterades för första gången, såvitt vi vet, att bristande/ otillräckliga serumkoncentrationer av 25(OH)D var oberoende av standardiserat oralt tillskott.

Faktiskt var serumkoncentrationerna av 25(OH)D under 30 ng/ml hos mer än 80 % av SSc-patienterna. Denna rapporterade gränsnivå för ”tillräcklighet” fastställdes eftersom kalciumabsorptionen i tarmen optimeras vid en koncentration över 30-32 ng/ml och bisköldkörtelhormonet börjar stiga när 25(OH)D ligger under 31 ng/ml .

Som väntat korrelerade kalciumnivåerna nästan signifikant med 25(OH)D-serumkoncentrationerna, tvärtom fann vi en icke signifikant ökning av PTH-nivåerna, men troligen påverkas dessa data av det mindre antalet undersökta patienter.

Variabiliteten i 25(OH)D-serumkoncentrationerna visade sig ha en stark genetisk komponent . Ett bra exempel är SLE, där serumkoncentrationer av 25(OH)D var associerade med vitamin D-receptor (VDR)-polymorfismer .

En nyligen genomförd studie visade att låga serumkoncentrationer av 25(OH)D har en negativ inverkan på diffus SSc-patienters livskvalitet, och dessutom rapporterades ett samband med allvarliga NVC-förändringar, vilket tyder på att 25(OH)D kan spela en möjlig roll för vaskulärt engagemang . Dessutom fann man nyligen en signifikant skillnad i IgM anti-vitamin D-antikroppar i serum hos SSc-patienter jämfört med friska kontroller . Andra författare fann inga samband mellan svårare sjukdom och 25(OH)D-serumkoncentrationer .

Vi har i denna stora studie från två europeiska remisscentra visat att låga serumkoncentrationer av 25(OH)D hos SSc-patienter är förknippade med bilateral fibros vid CT-scanning av lungorna och med Medsgers DSS-parametrar ”perifert vaskulärt”, ”njurar” och ”gastrointestinal”.

En allvarlig lunginvolvering har redan beskrivits hos SSc-patienter med låga serumkoncentrationer av 25(OH)D . I den aktuella studien observerar vi dock inte någon linjär korrelation mellan 25(OH)D-koncentrationen och DLCO-värdena, utan endast en allvarligare 25(OH)D-brist observerades hos patienter med bilateral lungfibros på lung-CT-scanning jämfört med dem med lindrigare/ingen lunginvolvering. Därför verkar hypovitaminos D i detta fall endast vara förknippad med allvarlig strukturell skada i lungorna.

Den knappa betydelsen av uppgifter om tarm- och lunginvolvering beror troligen på den uttalade 25(OH)D-bristen hos alla patienter. Dessutom uppvisade denna särskilda population inte någon stor differentiering när det gäller gastrointestinal involvering enligt Medsgers DSS, med mycket få patienter i klasserna 3 och 4.

Rörande Medsgers DSS-parameter ”perifera kärl” baseras denna på både allvarlighetsgraden av Raynauds fenomen och förekomsten av digitala lesioner (0 = normal, 1 = Raynauds som kräver vasodilatatorer, 2 = digitala ärr med pitting, 3 = ulcerationer i den digitala spetsen, 4 = digital gangrän) . I studiepopulationen tycktes förekomsten av DUs (steg 3 av ”perifer kärlparameter”) i sig eller förekomsten av någon digital trofisk lesion (steg 2 till 4 av ”perifer kärlparameter”) korrelera starkt med NVC-mönster av mikroangiopati och inte med 25(OH)D-serumkoncentrationer. Våra uppgifter bekräftar litteraturrapporter som bekräftar att patienter med ”sent” NVC-mönster är mer benägna att utveckla trofiska digitala lesioner. När det gäller denna parameter är det troligen endast graderna 0 och 1 i Medsgers DSS som är mer relaterade till funktionella/mildare förändringar i kärlsystemet, vilket främst påverkar bristen på en effektiv metabolism av D-vitamin.

Organmedverkan och sjukdomens svårighetsgrad i förhållande till D-vitamin kan förklaras av dess immunreglerande egenskaper. Försämring av självtolerans och immunsvar genom förändrad reglering av dendritiska celler, regulatoriska T-lymfocyter (Tregs), Th1-celler och B-celler har beskrivits vid hypovitaminos D . Även hos friska kontroller var antinukleära antikroppar (ANA)-positivitet förknippad med lägre D-vitaminkoncentrationer i serum jämfört med ANA-negativa individer .

Förra studier har visat att i synovialvävnad vid reumatoid artrit kan 1,25-dihydroxyvitamin D3 minska produktionen av proinflammatoriska cytokiner i aktiverade makrofager, genom att minska aromatasaktiviteten, särskilt i närvaro av en östrogen miljö . En studie från vår grupp visade för första gången, hos 53 SSc-patienter och 35 friska kontroller, betydande säsongsvariationer av 25(OH)D-serumkoncentrationer, med toppvärden på sensommaren och minskade värden på senvintern .

En viktig slutsats av denna studie är att en säsongsvariation i 25(OH)D-serumkoncentrationen är bekräftad. Resultatet skulle tyda på att D-vitaminsyntesfaser som hålls i huden åtminstone delvis bevaras. Detta koncept kan vara av intresse för utvecklingen av terapeutiska strategier för hypovitaminos D hos SSc-patienter.

Ultravioletta B-strålar (UVB) orsakar den icke-enzymatiska omvandlingen av 7-dehydrokolesterol till pre-vitamin D3 i huden. I levern omvandlas pre-vitamin D3 till 25(OH)D3 och sedan till den aktiva formen 1,25-dihydroxivitamin D3 i njurarna. Av denna anledning är det första steget för adekvat D-vitamintillförsel till människokroppen genom adekvat syntes i huden.

Det är möjligt att hos SSc-patienter med allvarlig organpåverkan kan solljusexponeringen minskas av olika anledningar (stillasittande attityd, minskad rörlighet, sjukhusvistelse) vilket bidrar till den höga prevalensen av D-vitaminbrist/insufficiens. Dessutom är den högre hudpigmentering som beskrivs hos SSc-patienter en faktor att ta hänsyn till, särskilt hos dem som drabbats av den diffusa formen . Det har beskrivits att den kutana pre-vitamin D-produktionen är relaterad till melaninmängden i huden, eftersom melanin är en bra absorbent av UVB-strålar . Högre hudpigmentering visade sig förvärra D-vitaminbrist, liksom malabsorption och tunntarmsfunktionen är känd för att vara ofta förändrad hos SSc-patienter .

Oavsett sjukdomens svårighetsgrad har dock vissa patienter med malabsorption en normal koncentration av D-vitamin i serum, medan friska personer kan uppvisa hypovitaminos . En gemensam faktor vid SSc, Crohns sjukdom och ulcerös kolit som kan vara en bidragande orsak till D-vitaminbrist är tarminflammation . Fekalt kalprotektin är en vanlig markör för tarminblandning i alla nämnda tillstånd och har visat sig korrelera oberoende med låg D-vitaminkoncentration i serum hos SSc-patienter . Tarmen är dessutom en av de platser utanför njurarna där inflammation leder till hyperexpression av CYP24A1 och CYP27B1, vilket minskar 25(OH)D genom att inducera en högre omvandlingshastighet till 1,25(OH)2D.

Den reducerade absorptionskapaciteten i tunntarmen antogs vara avgörande för att oral behandling med fysiologiska/standardiserade doser av oralt kolekalciferol misslyckas.

Vitamin D3 (kolekalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Italien) 1 000 IE/die användes hos våra patienter för oral tillskott, eftersom dess effektivitet redan visats i jämförelse med vitamin D2 . I en Cochrane Review från 2014 drog författarna slutsatsen att vitamin D3 verkade minska dödligheten hos äldre personer som bor självständigt eller på institution medan vitamin D2, alfacalcidol och kalcitriol inte hade några statistiskt signifikanta positiva effekter på dödligheten . Intressant nog påverkade den orala substitutionsbehandlingen med oralt kolekalciferol (tidsintervall 6-12 månader) inte serumkoncentrationen av 25(OH)D i vår patientpopulation, medan årstiderna hade ett tydligt inflytande, där patienter som observerades under vintermånaderna hade en betydligt allvarligare hypovitaminos D, jämfört med dem som observerades under sommarmånaderna. Resultatet verkar stämma överens med rapporter om D-vitaminbrist i samband med sjukdomar som kännetecknas av malabsorption . Vissa författare menar dock att det är möjligt att uppnå bättre resultat hos utvalda patienter med hjälp av överfysiologiska D-vitamindoser: upp till 5 000 IE dagligen under 24 veckor i tre-sex månader vid Chrons sjukdom, 50 000 IE varannan vecka under 12 veckor vid cystisk fibros användes .

Senlig solexponering, särskilt mellan klockan 10.00 och 15.00, tycks ge ett serumvärde av 25(OH)D i huden som varar dubbelt så länge som D-vitamin som intas oralt. Som nämnts minskar dock en rad olika faktorer hudens produktion, bland annat ökad hudpigmentering, åldrande och aktuell applicering av solskyddsmedel .

En klinisk studie från Sverige visade att UVB-behandling var effektivare när det gäller att höja serumkoncentrationen av 25(OH)D hos personer med brist. Detta tyder på att UVB-behandling kan vara ett användbart terapeutiskt tillvägagångssätt för utvalda individer .

Det måste nämnas att nya in vivo-vägar för D3-metabolism som regleras av cytokromen P450 och CYP11A1 har beskrivits under de senaste åren i steroidogena vävnader hos djur och människor. Produkter av de ovannämnda metabolismerna är D3-hydroxyderivat (huvudmetaboliten 20(OH)D3) med aktiviteter som liknar 25(OH)D3 och 1,25(OH)2D3 . Författarna visade att humana dermal fibroblaster kan omvandla D3 till 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 och 1,20(OH)2D3 . Därför kan sekosteroider som härrör från P450 och CYP11A1 i framtiden studeras vid sjukdomar som involverar huden för deras patogena och terapeutiska potential.

Denna studie hade flera begränsningar. Vi hade ingen kontrollgrupp men vi jämförde 25(OH)D-serumkoncentrationen med genomsnittliga värden för den friska befolkningen. Det ska dock sägas att det inte var ett av syftena med denna studie att påvisa en skillnad i 25(OH)D-serumkoncentrationer mellan SSc-patienter och friska personer, eftersom detta ämne redan har behandlats av andra författare. Vi ville främst undersöka de eventuella befintliga sambanden mellan 25(OH)D-serumkoncentrationer, kliniska komplikationer, säsongsvariationer och tillskott av oralt kolekalciferol.

Därutöver utvärderade vi inte PTH-serumkoncentrationer hos alla patienter och hos ingen patient utfördes serumkoncentrationer av 1,25(OH)2D. 25(OH)D-underskottet har dock rapporterats bero på högre omvandlingshastighet av 25(OH)D till 1,25(OH)2D vid extrarenal hyperaktivitet av CYP27B1 i inflammerade vävnader .

Då detta var en retrospektiv dataanalys har vi inte haft möjlighet att utföra andra tester för att bedöma svårighetsgraden av en eventuell malabsorption (brist på järn eller andra vitaminer, elettrolitförändringar, hypo-proteinemi, hypo-lipemi, förändringar i avföringsundersökningen).

Finally, precise quantitative reports of sunlight exposure and cutaneous hyperpigmentation in patients were not reported.

In conclusion, a serum 25(OH)D deficiency in SSc is confirmed. Den sistnämnda verkar vara värre under kalla årstider och korrelera med allvarlig lunginvolvering vid datortomografi, samt med ”perifera vaskulära”, ”njurar” och ”gastrointestinala” skador (Medsgers DSS). Låga 25(OH)D-serumkoncentrationer kunde inte korrigeras genom oral administrering av kolekalciferol. Därför föreslår vi att man övervakar 25(OH)D-serumkoncentrationerna efter 3-6 månader från behandlingsstart. Vid ihållande låga 25(OH)D-serumkoncentrationer bör man överväga suprafysiologiska orala D-vitamindoser eller programmerad UVB-ljusexponering .

.