Zespół Winchester jest spowodowany mutacjami w genie MMP14 (znanym również jako MT1-MMP). Gen ten dostarcza instrukcji do tworzenia białka zwanego metalopeptydazą macierzy 14, które znajduje się na powierzchni komórek. Metalopeptydaza macierzy 14 normalnie pomaga modyfikować i rozkładać różne składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, która jest skomplikowaną siatką białek i innych cząsteczek tworzących się w przestrzeniach między komórkami. Zmiany te wpływają na wiele działań i funkcji komórek, w tym promowanie wzrostu komórek i stymulowanie ich ruchu (migracji). Metalopeptydaza macierzy 14 włącza również (aktywuje) białko zwane metalopeptydazą macierzy 2. Aktywność metalopeptydazy macierzy 2 wydaje się być ważna dla różnych funkcji organizmu, w tym przebudowy kości, która jest normalnym procesem, w którym stara kość ulega zniszczeniu, a na jej miejsce powstaje nowa kość.

Mutacje w genie MMP14 zmieniają metalopeptydazę macierzy 14 tak, że mniejsza ilość enzymu jest w stanie dotrzeć do powierzchni komórki. W rezultacie nie jest dostępna wystarczająca ilość enzymu, aby rozłożyć składniki macierzy zewnątrzkomórkowej i aktywować metalopeptydazę macierzy 2. Nie jest jasne, w jaki sposób niedobór tego enzymu prowadzi do wystąpienia oznak i objawów zespołu Winchestera. Możliwe jest, że utrata aktywacji metalopeptydazy macierzy 2 w jakiś sposób zakłóca równowagę pomiędzy tworzeniem nowej kości a rozpadem istniejącej kości podczas przebudowy kości, powodując postępującą utratę tkanki kostnej. W jaki sposób zmniejszona ilość metalopeptydazy macierzy 14 prowadzi do innych cech zespołu Winchestera nie jest znana.