Witamy

IDF rozumie wyzwania, z jakimi trzeba się zmierzyć w obliczu rzadkiej diagnozy, takiej jak Zespół WHIM. Od znalezienia lekarzy po zapewnienie wsparcia emocjonalnego, IDF oferuje programy, usługi i zasoby, aby pomóc Państwu lepiej radzić sobie z diagnozą.

Definicja zespołu WHIM

Zespół WHIM jest rzadkim wrodzonym niedoborem odporności, charakteryzującym się brodawkami, hipogammaglobulinemią, zakażeniami i mielokateksją – które tworzą akronim jego nazwy. Osoby z zespołem WHIM są bardziej podatne na potencjalnie zagrażające życiu infekcje bakteryjne. W mniejszym stopniu są one również predysponowane do infekcji wirusowych. Osoby dotknięte tą chorobą są szczególnie podatne na zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), który może powodować brodawki skórne i narządów płciowych oraz potencjalnie prowadzić do rozwoju raka. Pacjenci z zespołem WHIM mają również bardzo niski poziom pewnych białych krwinek zwanych neutrofilami, które odgrywają rolę w pomaganiu organizmowi w zwalczaniu infekcji, zwłaszcza bakteryjnych i grzybiczych.

Populacje dotknięte chorobą

Większość osób z zespołem WHIM w rzeczywistości jest najpierw błędnie diagnozowana jako osoby z pospolitym zmiennym niedoborem odporności (CVID), bardziej rozpowszechnioną formą niedoboru odporności lub bardziej powszechnym typem neutropenii. Zespół WHIM jest niezwykle rzadkim zaburzeniem i jego dokładna częstość występowania w populacji ogólnej nie jest znana, choć szacuje się ją na około 0,2 na milion żywych urodzeń. W literaturze medycznej opisano około 60 przypadków. Może on dotyczyć zarówno chłopców, jak i dziewczynek w równej liczbie, a początek zwykle występuje w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie.

Objawy zespołu WHIM mogą się znacznie różnić w zależności od osoby. U niektórych mogą wystąpić jedynie łagodne objawy, u innych mogą rozwinąć się potencjalnie zagrażające życiu powikłania. Ze względu na małą liczbę zidentyfikowanych przypadków, brak dużych badań klinicznych oraz możliwość wpływu innych genów na przebieg choroby, pracownicy służby zdrowia nie są w stanie stworzyć dokładnego obrazu związanych z nią objawów i rokowania.

Przyczyny zespołu WHIM

Mutacja powodująca zespół WHIM jest dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca, przy czym do wystąpienia choroby konieczna jest tylko jedna kopia nieprawidłowego genu. Nieprawidłowy gen może być odziedziczony po jednym z rodziców lub może być wynikiem nowej mutacji u osoby dotkniętej chorobą. Ryzyko przekazania nieprawidłowego genu z dotkniętego chorobą rodzica na dziecko wynosi 50 procent dla każdej ciąży, niezależnie od płci powstałego dziecka.

W większości przypadków zespół WHIM jest spowodowany przez mutacje w genie, który tworzy receptor chemokiny CXCR4. Mutacje te nazywane są mutacjami typu gain-of-function, ponieważ prowadzą do zwiększenia aktywności. Białko CXCR4 reguluje ruch leukocytów, czyli białych krwinek. W zespole WHIM zwiększona aktywność receptora chemokinowego CXCR4 zapobiega uwalnianiu dojrzałych neutrofili ze szpiku kostnego.

Niektóre osoby z charakterystycznymi objawami zespołu WHIM nie mają wykrywalnej mutacji w genie CXCR4, a ich zaburzenie może mieć inne przyczyny genetyczne.

Prezentacja kliniczna zespołu WHIM

Osoby z wywiadem nawracających zakażeń bakteryjnych, neutropenią i nawracającymi brodawkami powinny być przebadane w kierunku zespołu WHIM. Innym częstym wynikiem badań laboratoryjnych jest niski poziom neutrofili i limfocytów.

Generalnie, objawy pojawiają się po raz pierwszy we wczesnym dzieciństwie, kiedy większość dzieci z zespołem WHIM doświadcza powtarzających się infekcji bakteryjnych, które mogą być łagodne lub ciężkie, ale zazwyczaj szybko reagują na antybiotykoterapię. Liczba i częstotliwość infekcji może być bardzo różna u poszczególnych dzieci. Powszechne infekcje obejmują nawracające infekcje ucha środkowego (zapalenie ucha środkowego), infekcje skóry i tkanek podskórnych (cellulitis, liszajec, zapalenie mieszków włosowych i ropień), bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie zatok, bolesne infekcje stawów (septyczne zapalenie stawów), ubytki w zębach i infekcje dziąseł (zapalenie przyzębia). Zgłaszano również zakażenia kości (zapalenie szpiku kostnego), zakażenia dróg moczowych i zakażenia błon pokrywających mózg (zapalenie opon mózgowych).

Przewlekłe zakażenia mogą potencjalnie powodować dodatkowe objawy. Na przykład u niektórych osób, u których występują powtarzające się infekcje ucha, może dojść do utraty słuchu. Powtarzające się epizody zapalenia płuc mogą w końcu prowadzić do bronchiecstatyki, czyli poszerzenia dróg oddechowych płuc. Bronchiecstaza może prowadzić do powtarzających się infekcji płuc i potencjalnie poważnych powikłań.

Ale produkcja neutrofili zachodzi normalnie w szpiku kostnym osób z zespołem WHIM, kiedy te białe krwinki osiągają dojrzałość, nie są uwalniane do krwiobiegu, ale zamiast tego zostają uwięzione w szpiku kostnym. Stan ten nazywany jest mielokateksją. To wyjaśnia, dlaczego u pacjentów z zespołem WHIM często występuje neutropenia, charakteryzująca się niskim poziomem krążących neutrofilów we krwi, mimo że mają oni prawidłową liczbę neutrofilów w szpiku kostnym.

Większość pacjentów z zespołem WHIM ma również niski poziom innego rodzaju białych krwinek, znanych jako limfocyty B (zwane również komórkami B), które wytwarzają przeciwciała w odpowiedzi na infekcje bakteryjne lub wirusowe. W konsekwencji, osoby dotknięte tą chorobą mają niski poziom pewnych przeciwciał, co jest stanem znanym jako hipogammaglobulinemia. Brak wystarczającej ilości przeciwciał powoduje, że osoby są podatne na zakażenia określonymi typami bakterii lub, w mniejszym stopniu, niektórymi wirusami. Niektóre osoby dotknięte chorobą mogą mieć również niski poziom innych białych krwinek, takich jak limfocyty T lub natural killer cells, lub wszystkich białych krwinek, co jest stanem zwanym panleukopenią lub pancytopenią. Nie u wszystkich pacjentów występują wszystkie te cechy.

Pacjenci z zespołem WHIM mogą mieć brodawki spowodowane zakażeniem HPV, wirusem, który zakaża tylko ludzi i ma ponad 150 spokrewnionych typów. Brodawki zwykle rozwijają się w okresie nastoletnim, ale mogą być widoczne już we wczesnym dzieciństwie. Brodawki mogą być rozległe i dotyczyć dłoni, stóp, twarzy i tułowia i często nawracają pomimo leczenia. Może dojść do rozwoju brodawek śluzówkowych, jamy ustnej i narządów płciowych, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka. Brodawki związane z HPV często nawracają po operacji lub innej konwencjonalnej terapii. Zaleca się regularne monitorowanie w celu szybkiego wykrycia i chirurgicznego usunięcia wszelkich zmian HPV, które wydają się być przedzłośliwe lub złośliwe.

Diagnozowanie zespołu WHIM

Pełna morfologia krwi wykaże niski poziom neutrofili, lub neutropenię, zmienny stopień limfopenii oraz normalny lub niski poziom hemoglobiny i płytek krwi. Wstępne badania mogą również ujawnić hipogammaglobulinemię.

Jeśli na podstawie wstępnych badań podejrzewa się zespół WHIM, można wykonać chirurgiczne usunięcie i mikroskopowe badanie tkanki szpiku kostnego (biopsja szpiku kostnego). Jeśli biopsja ta potwierdzi mielokateksję, będzie to silnie sugerować zespół WHIM.

Leczenie zespołu WHIM

Leczenie zespołu WHIM może obejmować terapię zastępczą immunoglobulinami, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów granulocytów (GM-CSF), w celu zwiększenia produkcji i dojrzewania neutrofili oraz zmniejszenia częstości występowania zakażeń.

Wczesne rozpoznanie i wczesne agresywne leczenie zakażeń jest ważne w celu zmniejszenia częstości przewlekłych zakażeń bakteryjnych. Nie wszyscy pacjenci wymagają przewlekłej terapii.

Zastosowanie immunoglobulinowej terapii zastępczej okazało się skuteczne w zmniejszeniu liczby zakażeń u pacjentów z zespołem WHIM. Terapia immunoglobulinami, podawanymi dożylnie (IVIG) lub podskórnie (SCIG), może leczyć hipogammaglobulinemię i pomóc w zmniejszeniu częstości nawracających zakażeń bakteryjnych.

Szczepienia przeciwko HPV powinny być zdecydowanie rozważane u pacjentów z zespołem WHIM, biorąc pod uwagę ustalone bezpieczeństwo szczepionki i ciężkość zakażeń HPV u tych pacjentów. Okresowe ponowne szczepienia mogą być konieczne, ponieważ podstawowe defekty immunologiczne związane z tym zaburzeniem mogą zmniejszać skuteczność takiej ochrony.

Terapie badawcze w zespole WHIM

Przeszczep szpiku kostnego (BMT), w którym wykorzystuje się komórki macierzyste krwi pochodzące od innej osoby (zwanej dawcą allogenicznym) może być skuteczny, ale nie ma badań dotyczących zespołu WHIM. U jednego pacjenta przeprowadzono przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych z wykorzystaniem dopasowanej krwi pępowinowej. U pacjenta nastąpiło całkowite ustąpienie wszystkich objawów klinicznych bez konieczności dalszego leczenia immunoglobulinami lub G-CSF.

Ponieważ zespół WHIM jest związany z nadczynnością receptora chemokinowego CXCR4, badacze zaproponowali leczenie lekami hamującymi aktywność CXCR4. Jeden z leków, pleriksafor, jest obecnie zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania u osób przygotowujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Wstępne badania plerixaforu u pacjentów z zespołem WHIM wykazały, że pomaga on neutrofili i innym białym krwinkom przemieszczać się ze szpiku kostnego do krwiobiegu. Konieczne są dalsze badania w celu określenia długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności leku w leczeniu osób z zespołem WHIM.

Referencje i zasoby

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Genetic and Rare Diseases Information Center (Centrum Informacji o Chorobach Genetycznych i Rzadkich): WHIM Syndrome. National Center for Advancing Translational Sciences. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Dostęp 26 marca 2017.

.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. WHIM Syndrome. National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Opublikowano 2016. Accessed March 26, 2017.