Znaczenie pompy ATP6V0A2Edit

Wakuolarne ATPazy (V-ATPazy) regulują pH przedziałów subkomórkowych znajdujących się w systemie błon endosomalnych. V-ATPazy są kompleksami wielobiałkowymi składającymi się z dwóch domen funkcjonalnych, domeny V0 i domeny V1. Domena V1 katalizuje hydrolizę ATP w celu napędzenia pompowania protonów przez kanał V0, który rozciąga się na dwuwarstwie lipidowej przedziałów endosomalnych. ATPazy wakuolarne lokalizują się również w błonie plazmatycznej zarówno komórek nerkowych, jak i osteoklastów. W osteoklastach V-ATPazy są niezbędne do pompowania protonów na powierzchnię kości. Protony te są następnie wykorzystywane do resorpcji kości. W komórkach nerek, V-ATPazy są wykorzystywane do pompowania protonów do moczu. Ułatwia to reabsorpcję wodorowęglanów do krwi. Gen ATP6V0A2 koduje izoformę a2 podjednostki a (obecnej w domenie V0). Podjednostka a2 zakotwicza V-ATPazę do błony i jest również bezpośrednio zaangażowana w transport protonów. ATP6V0A2 jest kodowana przez gen ATP6V0A2. Pompa ATP6V0A2 występuje praktycznie we wszystkich komórkach i uważa się, że odgrywa ważną rolę w procesie fuzji pęcherzykowej w szlaku wydzielniczym, w tym w wydzielaniu składników macierzy pozakomórkowej.

Funkcja aparatu Golgiego w dojrzewaniu białekEdit

Najważniejszą strukturą subkomórkową w kontekście zespołu pomarszczonej skóry (WSS), jest aparat Golgiego. Aparat Golgiego jest ważną częścią systemu endomembranowego, ponieważ przetwarza białka i lipidy przed ich dostarczeniem do błony plazmatycznej i/lub wydzieleniem do środowiska pozakomórkowego. Aparat Golgiego jest zorganizowany w spolaryzowane stosy błonowe, zwane cysternami, przez które kolejno przemieszczają się białka po opuszczeniu retikulum endoplazmatycznego (ER), gdzie białka i lipidy są syntetyzowane. Białka przeznaczone do sekrecji lub dostarczenia do błony plazmatycznej docierają najpierw do cis-Golgiego, a następnie są transportowane przez Golgiego środkowego i trans. W Golgim białka ulegają rozległym modyfikacjom potranslacyjnym (PTMs). W kontekście WSS, najbardziej znaczące zdarzenia PTM to glikozylacja białek tworzących macierz zewnątrzkomórkową (ECM) komórek epidermy. Dwa rodzaje zdarzeń glikozylacji w Golgim to glikozylacja N-linked i O-linked. Glikozylacja białek przeznaczonych do wydzielania zachodzi poprzez ruch białek w przód w aparacie Golgiego. Białka przeznaczone do sekrecji są następnie transportowane do błony plazmatycznej w pęcherzykach wydzielniczych. Ważny jest również transport wsteczny (backward) w aparacie Golgiego. Aby enzymy odpowiedzialne za glikozylację białek pozostały we właściwych regionach Golgiego, musi zachodzić wsteczny transport tych enzymów z powrotem do aparatu Golgiego. Ponadto, transport retrogradacyjny pełni funkcję kontroli jakości, przenosząc błędnie złożone białka z powrotem do ER lub zatrzymując je w samym aparacie Golgiego do czasu zakończenia prawidłowego fałdowania i dojrzewania białek. Aktywność enzymów modyfikujących białka, takich jak glikozylotransferazy i glikozydazy, zależy od pH w świetle aparatu Golgiego. Wraz z przechodzeniem od cis- do trans- regionu Golgiego, pH cystern staje się coraz bardziej kwaśne (niższe pH). Zaburzenie obniżającego się pH może mieć znaczący wpływ na wydajność i sekwencję procesów glikozylacji. Utrzymanie gradientu pH w Golgiego jest kluczowe dla prawidłowej potranslacyjnej modyfikacji białek przed ich wydzieleniem. Transport wsteczny i regulacja pH są zatem niezbędne do prawidłowego funkcjonowania aparatu Golgiego.

Genetyczne przyczyny WSSEdit

Pacjenci z mutacjami typu missense i/lub nonsensu genu ATP6V0A2 wykazują fenotypową ekspresję zespołu wijącej się skóry (WSS) lub autosomalnego recesywnego zespołu cutis laxa typu II (ARCL II) (inne zaburzenie cutis laxa). Niektórzy uważają WSS za łagodniejszą odmianę ARCL II, ale genetyczne przyczyny WSS nie są jeszcze znane. Duża liczba pacjentów z WSS i ARCL II wykazuje utratę funkcji w podjednostce a2. Te mutacje w ATP6V0A2 są związane z wadliwą biosyntezą glikanów i wadliwą budową aparatu Golgiego. Jednak dokładny mechanizm, w jaki sposób mutacje w genie ATP6V0A2 prowadzą do tych efektów jest niejasny.

Aberrant Golgi Functioning and Clinical Symptoms of WSSEdit

WSS charakteryzuje się defektami w systemie włókien elastycznych, które obejmują macierz zewnątrzkomórkową komórek naskórka. System włókien elastycznych skóry składa się z elastyny (która normalnie nie jest glikozylowana) i glikozylowanych białek (fibuliny, fibronektyny i kolagenu). Spekuluje się, że albo nieprawidłowa glikozylacja i/lub upośledzone wydzielanie białek spowodowane dysfunkcją ATP6V0A2 prowadzą do WSS. Pompa ATP6V0A2 wykazuje wysoką ekspresję w obrębie aparatu Golgiego. ATP6V0A2 znajduje się głównie w obrębie Golgiego przyśrodkowego i trans-Golgiego. ATP6V0A2 zakwasza Golgi przyśrodkowe i trans-Golgi, dzięki czemu enzymy w nich rezydujące (np. glikozydazy i glikozylotransferazy) funkcjonują prawidłowo. Dlatego mutacje w genie ATP6V0A2 zmniejszają zdolność ATP6V0A2 do wytwarzania niezbędnego gradientu pH dla tych enzymów glikozylacji, co skutkuje nieprawidłową N- i O-linkowaną glikozylacją. Ponieważ właściwości fizyczne skóry zależą w dużej mierze od białek strukturalnych systemu włókien elastycznych komórek naskórka, nieprawidłowa glikozylacja może prowadzić do defektów strukturalnych włókien elastycznych, a tym samym do nieelastycznej skóry obserwowanej w WSS. Pacjenci z WSS mogą również mieć zaburzone wydzielanie innego składnika ECM skóry, zwanego tropoelastyną. Proces wydzielania tropoelastyny z komórki jest uzależniony od kwaśnego pH pęcherzyków. Uważa się, że podwyższony poziom pH (niższa kwasowość) prowadzi do przedwczesnej agregacji (koacerwacji) tropoelastyny wewnątrz pęcherzyka. Uważa się, że proces koacerwacji jest niezbędny do prawidłowego wbudowania elastyny w ECM. Koacerwacja musi zachodzić poza komórką w ECM (ECM ma bardziej zasadowe środowisko niż pęcherzyk) dla prawidłowego montażu włókien elastycznych. Jednak wadliwe pompy ATP6V0A2 w pęcherzyku zwiększają pH w świetle pęcherzyka, co prowadzi do przedwczesnej koacerwacji i wadliwego montażu włókien elastycznych. Nieprawidłowe składanie i glikozylacja białek używanych do tworzenia włókien elastycznych wyjaśnia fenotypy tkanki łącznej związane z ARCL2 i WSS, ale nie wyjaśnia zaburzeń neurorozwojowych lub wad wzrostu u tych pacjentów (18). Elastyna nie jest wymagana do wzrostu mózgu lub kości. Uważa się jednak, że nieprawidłowe/upośledzone wydzielanie białek ECM specyficznych dla mózgu i kości, spowodowane dysregulacją zakwaszania Golgiego, jest tym, co prowadzi do wad neuronalnych i szkieletowych w ARCL2.