FDA właśnie zatwierdziła nową formułę oksybatu do leczenia nadmiernej senności w ciągu dnia lub katapleksji u pacjentów w wieku 7 lat i starszych z narkolepsją. Czy Twoi pacjenci powinni zmienić lek?

By Sree Roy

Od ponad półtorej dekady Xyrem (oksybian sodu) jest przepisywany pacjentom z narkolepsją, którzy doświadczają katapleksji lub nadmiernej senności w ciągu dnia. Był to jedyny lek zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia katapleksji (chociaż lekarze zajmujący się leczeniem zaburzeń snu przepisują również inne leki w celu złagodzenia objawu osłabienia mięśni).

Wprowadzony na rynek przez Jazz Pharmaceuticals plc, Xyrem wykazał skuteczność w leczeniu narkolepsji. Ale każdy mililitr roztworu doustnego zawiera 91 mg sodu. Aby umieścić, że w kontekście, American Heart Association zaleca maksymalne spożycie 2300 mg sodu dziennie dla dorosłych i mówi idealny limit jest bliżej do około 1500 mg. Tak więc przy wspólnych dawkach oksybate sodu 6 g, 7,5 g i 9 g, pacjenci spożywają 1,092 mg, 1,365 mg i 1,638 mg sodu, odpowiednio – lub prawie maksymalne zalecane spożycie na cały dzień, nawet przed spożyciem żywności lub napojów.

„Dieta niskosodowa jest ważną częścią zdrowia każdego, ale szczególnie dla pacjentów z narkolepsją, o których wiadomo, że mają zwiększone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego”, mówi Rob Iannone, MD, wiceprezes wykonawczy, badania i rozwój w Jazz Pharmaceuticals. „To krytycznie ważne, aby lekarze zajmujący się leczeniem snu byli jak najlepiej poinformowani o ryzyku sercowo-naczyniowym, jakie mają pacjenci z narkolepsją oraz o potencjalnych negatywnych skutkach spożywania dużej ilości sodu”. Jest to szczególnie istotne, ponieważ narkolepsja jest zaburzeniem trwającym całe życie i wymaga terapii przez całe życie, dodaje.

Przez prawie dekadę naukowcy pracowali nad stworzeniem terapii narkolepsji o niższej zawartości sodu, która byłaby równie skuteczna jak Xyrem. Z Jazz Pharmaceutical’s nowo FDA zatwierdzony Xywav (wapnia, magnezu, potasu i sodu oksybate), firma donosi, że w końcu udało się. Xywav wykorzystuje inne dodatnio naładowane jony, które „nie mają negatywnych skutków sodu” z oksybianem, Iannone mówi, co skutkuje doustnym roztworem z 92% mniej sodu niż Xyrem.

„Istnieje wysoki odsetek pacjentów z narkolepsją, którzy są już w obliczu problemów sercowo-naczyniowych, które wymagają leczenia farmakologicznego,” mówi. „Byli też pacjenci, którym nie podawano Xyremu z powodu leżących u ich podłoża problemów sercowo-naczyniowych, więc ci pacjenci będą mieli nową opcję leczenia.”

Dlaczego trwało to tak długo? Różnice farmakokinetyczne pomiędzy lekami Xywav i Xyrem – Xywav ma niższe Cmax (szczytowe stężenie w surowicy) niż Xyrem – sprawiły, że lek Xywav nie mógł zostać opracowany w ramach prostych badań biorównoważności, lecz wymagał badań skuteczności. Nieco inna farmakokinetyka może być korzystna, jak twierdzi główny autor badania fazy 3, Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, który zauważa również, że wyniki badania fazy 3 leku Xywav wykazały, że jest on równoważny z lekiem Xyrem pod względem skuteczności i bezpieczeństwa.

Xywav Dawkowanie &Dane dotyczące bezpieczeństwa

Gdy pacjenci rozpoczynają stosowanie leku Xywav po oksybate sodu, należy rozpocząć od dawki równoważnej, a następnie miareczkować ją w oparciu o skuteczność i tolerancję. „Większość pacjentów przeszła na dawkę równoważną” w badaniu fazy 3, mówi Bogan. „Jako grupa, prawdopodobnie dokonano tylko jednego dostosowania. Klinicyści będą dostosowywać naszych pacjentów z czasem.”

Oba Xyrem i Xywav wymagają dwóch dawek, które należy połknąć w odstępie kilku godzin. Jednak Xywav jest bardziej elastyczny: W przeciwieństwie do Xyrem, może być dawkowany asymetrycznie (ze względu na niższe Cmax Xywav). Bogan porównuje farmakokinetykę do „efektu szamponu”, wyjaśniając, że jest to tak, jakby „za pierwszym razem wydobywał się olej; za drugim razem otrzymywało się dużo piany.”

„Stwierdziliśmy klinicznie, że asymetryczne dawkowanie czasami pomaga w poprawie pod względem zdarzeń niepożądanych i wyników”, mówi Bogan, który jest profesorem klinicznym na University of South Carolina School of Medicine i oficerem medycznym w SleepMed w Columbia, SC.

Jak Xyrem, Xywav jest zatwierdzony przez FDA dla dzieci w wieku 7 lat. Nie było dzieci w badaniach klinicznych dla Xywav, ale „FDA była skłonna rozważyć dane dotyczące skuteczności u dzieci w Xyrem, oprócz bezpieczeństwa, skuteczności i danych farmakokinetycznych w Xywav,” Iannone mówi.

Profil bezpieczeństwa dla Xywav jest równoważny z Xyrem, Bogan mówi. Posiada ostrzeżenie w ramce jako środek depresyjny ośrodkowego układu nerwowego (CNS) i dla jego potencjału do nadużywania i niewłaściwego wykorzystania. Ze względu na te zagrożenia, lek Xywav będzie dostępny wyłącznie w ramach ograniczonego programu w ramach strategii oceny i ograniczania ryzyka (REMS), „Xywav and Xyrem REMS Program.”

Działania niepożądane, które wystąpiły u 5% lub więcej osób dorosłych w badaniu fazy 3 to: ból głowy, nudności, zawroty głowy, zmniejszenie apetytu, bezsenność, biegunka, nadpotliwość, niepokój i wymioty. „Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących już oksybate sodu był niższy w tej grupie kohorty niż w innych kohortach. Jeśli więc pacjenci przyjmowali wcześniej oksybat sodu, łatwiej było im przejść na Xywav niż pacjentom naiwnym” – mówi Bogan.

Jego zdaniem, „nie ma co się zastanawiać nad tym, aby wszyscy przyjmowali Xywav, zakładając, że jest to porównywalny koszt” – mówi Bogan.

Przejście z leku Xyrem na lek Xywav

Abstrakty dotyczące badania fazy 3 zostały opublikowane na targach World Sleep 2019 i Virtual SLEEP 2020, a dane sugerują, że pacjenci mogą płynnie przejść z leku Xyrem na lek Xywav bez problemów związanych ze skutecznością lub bezpieczeństwem.

Badanie kliniczne fazy 3 zostało zaprojektowane częściowo w celu zbadania przejścia pacjentów z ich obecnych terapii (jeśli takie istnieją) na lek Xywav. W przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwkataplektyczne poza wskazaniami, badanie pozwoliło im pozostać na obecnej terapii przez dwa tygodnie podczas rozpoczynania terapii Xywavem, aby stępić potencjalną katapleksję z odbicia.

Próba została zaprojektowana tak, aby pacjenci mogli przejść „w sposób, który minimalizuje wszelkie objawy, jakie mogą mieć z narkolepsją”, mówi Iannone. „Niektórzy pacjenci przyjmowali Xyrem, inni inne leki przeciwkataplektyczne.

Bogan dodaje: „Dowiedzieliśmy się wiele o katapleksji z odbicia. Kiedy odstawiasz lek, mogliśmy zaobserwować szybki wzrost katapleksji, być może nawet powyżej linii podstawowej.”

Próba fazy 3 była dobrą reprezentacją rzeczywistych pacjentów z narkolepsją typu 1, mówi Bogan, pod względem ciężkości i aktualnych leków na narkolepsję. W porównaniu z pacjentami w typowej praktyce snu, „jeśli cokolwiek, mogli być bardziej surowi lub bardziej zdefiniowani”, mówi.

Bogan spodziewa się opublikować kompletne wyniki badania fazy 3 w recenzowanym czasopiśmie. „Zobaczymy dużo literatury na ten temat, jeśli chodzi o doświadczenie z innymi terapiami antykatapletycznymi i zdolność do zmiany pacjentów”, mówi.

Co dalej z lekiem Xywav?

Jazz Pharmaceuticals planuje wprowadzić lek Xywav na rynek do końca 2020 roku, po wdrożeniu REMS.

Bogan twierdzi, że uważa Xywav za lek pierwszego rzutu dla pacjentów z narkolepsją, chociaż w przeszłości rozpoczynał leczenie pacjentów lekiem ułatwiającym czuwanie przed wprowadzeniem ich na Xyrem (i przypuszczalnie Xywav, gdy będzie już dostępny). Uważa on, że większość pacjentów, którzy przyjmują Xywav lub Xyrem, będzie również przyjmować leki pobudzające w celu leczenia narkolepsji. „Zazwyczaj zaczynam od stymulantów, sprawdzam, jak sobie radzą, a następnie zaczynam podawać Xyrem” – mówi Bogan, dodając, że jeśli pacjent ma katapleksję, często podaje mu Xyrem w tym samym czasie, co stymulant.

Bogan widział, że narkolepsja ma negatywny wpływ na jakość życia pacjentów, ale widział też, że terapie lekowe znacznie poprawiają ich życie. Dlatego, jego zdaniem, „Ważnym przesłaniem jest to, że nasi pacjenci z narkolepsją zasługują na to, aby dowiedzieć się o tym nowym leku.”

Sree Roy jest redaktorem Sleep Review.