Alpha2-Agonists

Alpha2-agoniści tacy jak ksylazyna i medetomidyna są środkami uspokajająco-hipnotycznymi, które zapewniają sedację, rozluźnienie mięśni i analgezję. Medetomidyna jest racemiczną mieszaniną aktywnego D-enancjomeru (deksmedetomidyny) i nieaktywnego L-enancjomeru. Medetomidyna nie jest już dostępna w handlu i została zastąpiona przez jej racemiczny izomer – deksmedetomidynę (Dexdomitor®). Inne alfa2-agoniści obejmują romifidynę i detomidynę, które są ogólnie zarezerwowane do stosowania u bydła i koni.

Alfa2-agoniści wywierają swoje działanie kliniczne poprzez wiązanie się z presynaptycznymi receptorami alfa2, co prowadzi do ujemnego sprzężenia zwrotnego i zmniejszenia wydzielania noradrenaliny z neuronów centralnych i obwodowych. Receptory alfa2 zlokalizowane w grzbietowej części rdzenia kręgowego modulują i przekazują przekaźnictwo bólowe (Pan i in., 2008). Alfa2-agoniści zlokalizowani są w ośrodkowym układzie nerwowym, przewodzie pokarmowym, macicy, nerkach i płytkach krwi (Paddleford, 1999). Leki te różnią się pod względem selektywności dla różnych receptorów alfa. Badanie przeprowadzone przez Virtanen i wsp. (1988) wykazało, że selektywność α2/α1 była następująca: medetomidyna (1620:1), detomidyna (260:1), klonidyna (220:1) i ksylazyna (160:1). Z tego względu medetomidyna jest najsilniejsza i dla uzyskania efektu będzie wymagała mniejszej dawki niż klonidyna czy ksylazyna. Będzie również mniej efektów α1 z bardziej selektywnymi środkami α2. Obwodowa aktywacja adrenoreceptorów α1 może prowadzić do skurczu naczyń krwionośnych, ślinotoku, piloerekcji i mydriazy, podczas gdy centralna aktywacja adrenoreceptorów α1 może prowadzić do zwiększonej aktywności lokomotorycznej i pobudzenia (Duteil i in., 1990).

Alfa2-agoniści mogą być stosowani jako pojedyncze środki do wytwarzania sedacji i rozluźnienia mięśni w celu ułatwienia krótkotrwałego unieruchomienia lub mogą być stosowane w celu zapewnienia sedacji i analgezji w przypadku drobnych procedur diagnostycznych.

Dodatkowo, alfa2-agoniści byli stosowani jako środki wstępne do znieczulenia albo jako pojedyncze środki lub w połączeniu z opioidami lub środkami uspokajającymi u zdrowych zwierząt z minimalnymi zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego (Ko et al., 1992). W przypadku podawania z opioidami często występuje głęboka sedacja i zwiększona analgezja. Ryzyko wystąpienia bradykardii jest zwiększone w przypadku takiego połączenia z powodu zwiększonego wpływu na tonus błędny wtórnie do synergii receptorów sprzężonych z białkiem G. Podawanie środków antycholinergicznych w celu zmniejszenia występowania bradykardii jest generalnie niezalecane, ponieważ wykazano, że powodują one dysrytmie (Short, 1991), nadciśnienie tętnicze oraz zwiększają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i obciążenie pracą (Monteiro et al., 2009). Jeśli bradykardia jest ciężka i stanowi zagrożenie dla pacjenta, najwłaściwszym postępowaniem byłoby odwrócenie działania α2 agonisty za pomocą antagonisty receptora α2 (Pypendop i in., 1998; Sinclair, 2003).

Działanie uspokajające, przeciwbólowe i rozluźniające mięśnie właściwości alfa2-agonistów sprawiają, że są one użyteczne w połączeniu z antagonistą kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takim jak ketamina, w celu uzyskania krótkotrwałego unieruchomienia i znieczulenia chirurgicznego (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). U królików połączenie ketaminy i medetomidyny powodowało znieczulenie chirurgiczne o średnim czasie trwania (Hellebrekers i in., 1997). Orr i wsp. (2005) wykazali, że dawka medetomidyny i ketaminy wynosząca 0,25/15 mg/kg z dodatkiem izofluranu zapewniała wystarczające znieczulenie do orchiektomii lub ovariohysterektomii. Podanie domięśniowe wiązało się z szybszym początkiem znieczulenia, ale wyższym poziomem dyskomfortu u królika niż podanie podskórne. Ze względu na depresję oddechową obserwowaną przy tej kombinacji, autorzy zalecili intubację, aby można było podawać dodatkowy tlen. Działanie medetomidyny zostało odwrócone za pomocą atipamazolu, ale należy zauważyć, że spowoduje to również odwrócenie właściwości przeciwbólowych. Hedenqvist et al. (2001) również wykazali, że medetomidyna-ketamina w dawce 0,25/15 mg/kg zapewnia 15-30 minut znieczulenia chirurgicznego. W przeciwieństwie do królików, dawka medetomidyny-ketaminy 0,5/40 mg/kg zapewniała jedynie unieruchomienie u świnek morskich i nie powodowała odpowiedniego znieczulenia chirurgicznego (Nevalainen et al., 1989). Dang i wsp. (2008) porównali poziom znieczulenia u świnek morskich wywołany przez ketaminę-ksylazynę (30/2,5 mg/kg IM, SC, i IP), medetomidynę (0,5 mg/kg IM) i pentobarbital (37 mg/kg IP). Stwierdzono, że ketamina-ksylazyna zapewnia wiarygodne znieczulenie podczas 45-minutowej procedury, podczas gdy sama medetomidyna wywoływała sedację, ale nie znieczulenie. Henke i wsp. (2004) porównali kilka schematów znieczulenia u szynszyli i wykazali, że ketamina-ksylazyna (40/2,0 mg/kg IM) powodowała najdłuższy okres znieczulenia chirurgicznego, następnie medetomidyna-ketamina (0,06/5,0 mg/kg IM), a na końcu midazolam-medetomidyna-fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Czas powrotu do zdrowia był jednak najkrótszy w dwóch ostatnich grupach. Wymóg utrzymania wziewnych środków znieczulających jest na ogół drastycznie zmniejszony, gdy są one stosowane w połączeniu z alfa2-agonistami.

Yohimbina i atipamazol są alfa2-antagonistami stosowanymi w celu odwrócenia skutków działania odpowiednio ksylazyny i medetomidyny lub deksmedetomidyny (Lipman i in., 1987). Badanie przeprowadzone przez Virtanen i wsp. (1989) wykazało selektywność receptorów α2/α1 wynoszącą 8526:1 dla atipamazolu i 40:1 dla johimbiny. Dlatego atipamazol jest silniejszym antagonistą receptora α2 niż johimbina i jest preferowanym antagonistą dla medetomidyny i deksmedetomidyny. Podanie atipamazolu lub johimbiny dożylnie może wywołać niedociśnienie i tachykardię (Maze i wsp., 1991), dlatego zaleca się podawanie dożylne.

Działania niepożądane alfa2-agonistów obejmują początkowe zwiększenie systemowego oporu naczyniowego w tkankach obwodowych, prowadzące do odruchowej bradykardii, po którym następuje pośredniczone przez ośrodek zmniejszenie rzutu serca i późniejsze niedociśnienie. Ze względu na potencjalne kardiologiczne działania niepożądane alfa2-agonistów nie należy stosować u zwierząt z zaburzeniami hemodynamicznymi lub kardiologicznymi (Greene, 2002). Jednakże, w niektórych modelach niewydolności serca (np. niedrożność odpływu komorowego spowodowana kardiomiopatią przerostową), bradykardia i zwiększone obciążenie następcze, które występują przy stosowaniu alfa2-agonistów, mogą być korzystne dla zwierzęcia (Lamont i in., 2002). Xylazine ma zmienny wpływ na układ oddechowy, podczas gdy medetomidyna jest związana ze znaczną depresją oddechową w przypadku stosowania większych dawek lub w połączeniu z innymi środkami uspokajającymi, opioidami lub anestetykami (Paddleford, 1999). W związku z tym przy stosowaniu alfa2-agonistów zalecane jest podawanie dodatkowego tlenu. Chang i wsp. (2009) wykazali, że deksmedetomidyna w połączeniu z sewofluranem powodowała mniejszą depresję oddechową u królików niż propofol lub midzaolom, ale wywoływała większe niedociśnienie i bradykardię. Henke i wsp. (2005) wykazali, że u królików podanie medetomidyny/ketaminy spowodowało przejściowe nadciśnienie, ale średnie ciśnienie tętnicze (MAP) obniżyło się do poziomu sprzed znieczulenia. Było ono znacząco wyższe niż MAP w grupie królików otrzymujących ksylazynę-ketaminę.