Xanomeline and the antipsychotic potential of muscarinic receptor subtype selective agonists
Badania wiązania początkowo sugerowały, że agonista muskarynowy, xanomeline, był podtypem selektywnego agonisty receptora muskarynowego M(1) i potencjalnym nowym leczeniem choroby Alzheimera. Jednakże późniejsze badania funkcjonalne in vitro i in vivo sugerują, że związek ten jest prawdopodobnie lepiej opisywany jako podtypowo selektywny agonista receptorów muskarynowych M(1)/M(4). Twierdzi się, że ten profil selektywności podtypu tłumaczy ograniczone klasyczne cholinomimetyczne działania niepożądane, zwłaszcza żołądkowo-jelitowe, obserwowane podczas stosowania ksanomeliny u zwierząt. Jednak zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z chorobą Alzheimera zgłaszano wiele takich działań niepożądanych w przypadku ksanomeliny, co w populacji pacjentów prowadziło do >50% częstości przerywania leczenia. Najwyraźniej badania przedkliniczne nie były w stanie przewidzieć tego niepożądanego profilu ksanomeliny, a to sugeruje, że albo ksanomelina nie jest tak selektywna podtypowo, jak przewidywano w badaniach przedklinicznych, albo że istnieją różnice między ludźmi a zwierzętami w odniesieniu do receptorów muskarynowych. Niemniej jednak u pacjentów z chorobą Alzheimera ksanomelina w sposób zależny od dawki poprawia aspekty zaburzeń zachowania i zachowań społecznych, w tym zmniejsza liczbę halucynacji, pobudzenia, urojeń, wybuchów słownych i podejrzliwości. Wpływ na procesy poznawcze nie jest tak silny i obserwuje się go głównie w najwyższych badanych dawkach. Te efekty u pacjentów z chorobą Alzheimera stały się impulsem do sugestii, że agoniści muskarynowi mają potencjalne działanie przeciwpsychotyczne. W niniejszym przeglądzie dokonano oceny profilu przeciwpsychotycznego ksanomeliny w ramach ograniczonych badań klinicznych z użyciem środków cholinergicznych u ludzi oraz badań przedklinicznych nad ksanomeliną z wykorzystaniem różnych modeli powszechnie stosowanych do oceny nowych leków przeciwpsychotycznych. Ogólnie rzecz biorąc, ksanomelina wykazuje profil działania przeciwpsychotycznego w różnych dopaminergicznych modelach psychozy, co jest zgodne ze znanymi interakcjami między układem cholinergicznym i dopaminergicznym w mózgu. Co więcej, obecne dane sugerują, że działanie ksanomeliny na podtyp receptora muskarynowego M(4) może pośredniczyć w jej działaniu antydopaminergicznym. Szczególnie intrygujące są badania, w których wykazano, że ksanomelina, nawet po ostrym podaniu, selektywnie hamuje odpalanie mezolimbicznych komórek dopaminergicznych w stosunku do ciał komórek dopaminergicznych rzutujących się do striatum. Dane te sugerują, że ksanomelina miałaby szybszy początek działania w porównaniu z obecnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi i nie wywoływałaby pozapiramidowych działań niepożądanych. Ogólnie rzecz biorąc, dane przedkliniczne są obiecujące, jeśli chodzi o profil działania podobny do przeciwpsychotycznego. Jeśli w nowej postaci (tj. transdermalnej) ksanomelina ma mniej działań niepożądanych, lek ten może być cenny w leczeniu pacjentów z psychozą.