Portret autorstwa Coleswortheya Granta

Pierwszy pobyt w Indiach upłynął mu pod znakiem prac z zakresu m.in. farmakologii botanicznej, chemii, elektryczności galwanicznej i przewodnictwa pod wodą. Pracował nad modyfikacjami komórki Daniella i wykorzystaniem w nich półprzepuszczalnych membran z garbowanej skóry. Odkrył zastosowanie cynku do ograniczania rdzewienia żelaza, zanim jeszcze powstał proces galwanizacji. O’Shaughnessy analizował również bawełnę strzelniczą opracowaną przez Christiana Friedricha Schönbeina i rozpoznał rolę azotu oraz prawidłowo zidentyfikował rolę kwasu siarkowego w usuwaniu wody z bawełny. Opracował również elektrodę z chlorku srebra i eksperymentował nad dodaniem tonów barwnych do procesu fotograficznego Daguerre’a. W Kalkucie był członkiem Medical and Physical Society of Calcutta, gdzie opublikował jedną ze swoich pierwszych prac na temat medycznych zastosowań konopi. Potwierdził ludowe zastosowania konopi w Indiach, odkrył nowe zastosowania i ostatecznie zalecił konopie do wielu różnych celów terapeutycznych. O’Shaughnessy zyskał sławę dzięki skutecznemu uśmierzaniu bólu reumatycznego i uspokajaniu konwulsji u niemowląt za pomocą konopi. W końcu spopularyzował jej stosowanie w Anglii. Jego najsłynniejszy sukces nastąpił, gdy za pomocą żywicy stłumił skurcze mięśni wywołane tężcem i wścieklizną. Choć nie udało mu się wyleczyć tężca, zauważył, że mieszanka konopi zmniejszyła objawy spastyczności i cierpienie chorych. W 1837 r. opublikował swój niezależny projekt silnika elektrycznego. W 1839 r. O’Shaughnessy przeprowadził eksperymenty na eksperymentalnym systemie telegraficznym, który założył w Ogrodzie Botanicznym w Kalkucie z pomocą Nathaniela Wallicha. Ułożono 22 mile drutu, przesuwając go zygzakiem po bambusowych słupach. W 1841 r. powrócił do Anglii, gdzie wprowadził Cannabis indica do medycyny zachodniej i kontynuował swoje prace naukowe. Był członkiem London Electrical Society, a 16 marca 1843 r. został wybrany na członka Royal Society. The Candidature for Election to Fellow of the Royal Society stwierdził, że był „wybitny dla jego znajomości nauki medycyny i chemii, wybitny jako lekarz i jako promotor edukacji wśród tubylców Bengalu”. O’Shaughnessy był zwolennikiem idei edukacji w językach ojczystych w medycynie. Chciał również, aby lokalnie dostępne źródła leków były wykorzystywane do zapewnienia niedrogiej pomocy. Jako nauczyciel zabierał uczniów na wycieczki do Ogrodu Botanicznego, aby zapoznać ich z miejscowymi roślinami leczniczymi. W 1837 roku przygotował podręcznik chemii, którego tysiąc egzemplarzy zostało wydrukowanych do użytku w Kalkucie. Drugie wydanie ukazało się w 1842 roku. Inną ważną książką było Bengal Dispensatory and Pharmacopeia, która zawierała dodatek o „ulepszeniu bengalskiej ceramiki” (1840), ponieważ import ceramiki glinianej z Europy okazywał się drogi. The Bengal Dispensatory zawierało opisy kilku gatunków roślin, które zostały stworzone lub były nadzorowane przez Wallicha, w tym Abelmoschus longifolius, Pharbitis caerulea, Hebradendron pictorium i Garcinia pictoria. Opisy te były często pomijane przez botaników w przeszłości.