Co każdy lekarz musi wiedzieć:

Rak szyjki macicy jest trzecią wiodącą przyczyną nowotworów wśród kobiet na całym świecie i drugą wiodącą przyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet żyjących w krajach rozwijających się. Największą zachorowalność na raka szyjki macicy obserwuje się w Ameryce Środkowej i Południowej, Afryce i na Karaibach. Rakowi szyjki macicy można w dużym stopniu zapobiegać, w związku z czym jest on rzadkim nowotworem w Stanach Zjednoczonych, stanowiącym jedynie 2% wszystkich zgonów z powodu raka.

Uważa się, że trwałe zakażenie wirusem HPV jest odpowiedzialne za większość przypadków raka szyjki macicy, a rak szyjki macicy jest zwykle następstwem rozwoju przedinwazyjnych zmian w szyjce macicy. Programy badań przesiewowych szyjki macicy umożliwiły wykrycie i leczenie zmian przedinwazyjnych, co doprowadziło do znacznego zmniejszenia zachorowalności na inwazyjnego raka szyjki macicy w krajach, w których badania te są dostępne i stosowane.

Oprócz tego przewiduje się, że nowe szczepienia przeciwko szczepom HPV wysokiego ryzyka doprowadzą do jeszcze większego zmniejszenia zachorowalności na inwazyjnego raka szyjki macicy. W Stanach Zjednoczonych kobiety, u których rozwija się inwazyjny rak szyjki macicy, to zazwyczaj te, które nie przechodziły ostatnio badań przesiewowych, często są starsze, nieubezpieczone, o niższym statusie socjoekonomicznym lub należą do mniejszości.

Rak szyjki macicy ma na ogół korzystne rokowanie, ponieważ często jest wykrywany we wczesnym stadium i jest skutecznie leczony chirurgicznie lub za pomocą chemioterapii. Nawet choroba w zaawansowanym stadium jest wysoce uleczalna za pomocą chemio-napromieniania, co skutkuje 5-letnim przeżyciem około 50% kobiet z chorobą w stadium III.

Czy jesteś pewien, że Twoja pacjentka ma raka szyjki macicy? Czego należy się spodziewać?

Rak szyjki macicy jest definitywnie rozpoznawany za pomocą biopsji szyjki macicy. Większość kobiet z wczesnym stadium raka szyjki macicy jest bezobjawowa i zazwyczaj diagnozuje się go po nieprawidłowym wymazie z papki. Kobiety z wczesnym stadium raka czasami skarżą się na wodnistą wydzielinę z pochwy lub częściej plamienie po stosunku.

Pacjentki z zaawansowanym rakiem szyjki macicy prawie zawsze mają jakąś formę nieprawidłowego krwawienia z pochwy. Kobiety z zaawansowanym stadium choroby mogą również występować z objawami związanymi z miejscowym rozprzestrzenianiem się choroby. Może to obejmować jednostronną lub obustronną niedrożność moczowodów oraz obrzęk kończyn dolnych spowodowany zakrzepicą żył głębokich.

„Klasyczna triada” objawów w przypadku zaawansowanego raka szyjki macicy to ból w okolicy kulszowej, obrzęk nóg i wodonercze. Ponadto u tych kobiet czasami występuje wydzielina z pochwy o nieprzyjemnym zapachu, pochodząca z dużych martwiczych guzów szyjki macicy lub przetok.

Uwaga na inne schorzenia, które mogą imitować raka szyjki macicy:

Kluczem do rozpoznania jest biopsja. Ponieważ wiele przypadków w Stanach Zjednoczonych ma charakter przedkliniczny i jest rozpoznawanych na podstawie rozmazu papki i biopsji, prawdopodobieństwo pomyłki diagnostycznej jest niewielkie. Jedną z sytuacji, którą czasami widzą lekarze wykonujący badania miednicy w kierunku nieprawidłowego krwawienia, a która może być mylona z rakiem szyjki macicy, jest wypadnięty włókniak macicy. W takiej sytuacji podczas badania miednicy widoczna jest duża masa pochodząca z szyjki macicy. Ponownie biopsja, jeśli diagnoza jest niepewna, zapewni jasność.

Które osoby są najbardziej narażone na ryzyko rozwoju raka szyjki macicy:

Większość raków szyjki macicy jest wynikiem przetrwałego zakażenia wirusem HPV, dlatego czynniki ryzyka zachorowania na tę chorobę odpowiadają wzorcowi typowemu dla chorób przenoszonych drogą płciową. Obejmują one pierwsze współżycie w młodym wieku, wielu partnerów seksualnych (własnych lub partnera), inne choroby przenoszone drogą płciową w wywiadzie, stosowanie antykoncepcji i wysoki parytet.

Dodatkowo palenie tytoniu i przewlekła immunosupresja, zwłaszcza w wyniku zakażenia HIV, są związane z rakiem szyjki macicy. Kobiety, które w USA nie są poddawane badaniom przesiewowym, są narażone na zwiększone ryzyko zachorowania na raka szyjki macicy – dotyczy to kobiet nieobjętych ubezpieczeniem, mniejszości etnicznych, kobiet ubogich, mieszkających na obszarach wiejskich, imigrantek i kobiet starszych. W Stanach Zjednoczonych około 60% przypadków raka szyjki macicy występuje u kobiet, które nie miały wymazu z brodawki w ciągu co najmniej 5 lat.

Ostatnio, oprócz wymazu z brodawki w celu wykrycia zmian przedinwazyjnych, opracowano kilka szczepionek przeciwko HPV, głównie przeciwko HPV 16 i 18, najbardziej rakotwórczym serotypom. Szczepionka ta jest obecnie zalecana dla dziewcząt i kobiet w wieku 9-26 lat. W optymalnych warunkach podanie tej szczepionki przed rozpoczęciem aktywności seksualnej maksymalnie zapobiega zakażeniu HPV. Dodatkowe podanie tej szczepionki kobietom w każdym wieku z dysplazją szyjki macicy, które wcześniej nie były szczepione, wydaje się zmniejszać częstość kolejnych zabiegów leczenia dysplazji, a tym samym może zapobiegać niektórym nowotworom szyjki macicy.

Rak szyjki macicy jest stopniowany (tab. I) klinicznie zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO). Wynika to głównie z faktu, że większość przypadków jest rozpoznawana w krajach o ograniczonych zasobach; w tych warunkach zaawansowane badania obrazowe mogą być niedostępne. Ponadto, wiele kobiet z rakiem szyjki macicy jest leczonych pierwotną radioterapią, a zatem nie przyjęto chirurgicznego stagingu.

Procedury, które mogą być stosowane do stagingu FIGO są ograniczone do następujących:

• Badanie fizykalne.

• Kolposkopia z biopsją (mikroskopowe badanie szyjki macicy za pomocą kwasu octowego lub innych środków uwidaczniających zmiany w szyjce macicy).

• Radiografia klatki piersiowej.

• Biopsja stożkowa (wycięcie dużego fragmentu szyjki macicy) może być stosowana, jeśli biopsja szyjki macicy jest niewystarczająca lub w celu dokładnej oceny choroby mikroinwazyjnej.

W wybranych przypadkach wskazana może być cystoskopia, proktoskopia lub lewatywa barowa, dożylna pyelografia lub alternatywne badania obrazowe w celu oceny niedrożności moczowodów oraz klisze kostne, które mogą być wykorzystane do oceny w skali FIGO. Tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, pozytonowa tomografia emisyjna (PET) i chirurgiczne pobieranie węzłów chłonnych są często wykorzystywane w badaniach raka szyjki macicy, jeśli są dostępne, ale nie zmieniają stopnia zaawansowania według FIGO. Badania te często dostarczają dodatkowych informacji prognostycznych i wpływają na podejmowanie decyzji klinicznych.

Staging

Patrz Tabela I. Tabele zaawansowania TNM i Figo dla raka szyjki macicy.

Stopień I

Raki w stopniu I są ograniczone do szyjki macicy. Nowotwory, które nie są widoczne klinicznie, są klasyfikowane jako stadium IA i z definicji są wykrywane jedynie mikroskopowo poprzez zastosowanie kolposkopii i/lub biopsji szyjki macicy. Choroba w stadium IA jest dalej klasyfikowana w oparciu o głębokość inwazji na stadium 1A1 („choroba mikroinwazyjna”; 3mm lub mniej) i 1A2 (>3mm i <5mm). Zmiany mikroskopowe są klasyfikowane jako choroba 1B, gdy biopsja ujawnia głębokość inwazji 5 mm lub więcej, lub gdy zmiana ma średnicę 7 mm lub więcej. Każdy guz ograniczony do szyjki macicy, który jest widoczny klinicznie jest uważany za stadium IB; zmiany, które mają 4 cm lub mniej są uważane za stadium IB1, a te większe niż 4 cm są stadium IB2.

Stopień II

Przeszczepy, które wykraczają poza szyjkę macicy (z wyłączeniem macicy), ale nie do ściany bocznej miednicy lub dolnej trzeciej części pochwy są uważane za stadium II. Guzy w stadium II, które nie obejmują narządów płciowych, są uważane za stadium IIA (podzielone na IIA1 4cm lub mniej, IIB2 >4cm). Guzy klinicznie obejmujące parametryrium są uznawane za stadium IIB. Zajęcie przymacicza ocenia się na podstawie dokładnego badania rektowaginalnego przeprowadzonego przez klinicystę z doświadczeniem w ocenie raka szyjki macicy. Badanie to może być nieznośne w gabinecie i może być wymagane badanie w znieczuleniu.

Stopień III

Twory obejmujące dolną trzecią część pochwy bez rozszerzenia na ściany boczne są uznawane za stopień IIIA. Guzy, które rozciągają się na ścianę boczną miednicy lub powodują wodonercze lub niefunkcjonującą nerkę, uznaje się za stadium IIIB. Rozszerzenie na ściany miednicy jest określane na podstawie badania miednicy i odbytnicy przez doświadczonego świadczeniodawcę.

Stopień IV

Twór, który wykracza poza miednicę do przyległej błony śluzowej jelita lub pęcherza moczowego, jest uważany za chorobę w stopniu IVA. Biopsja za pomocą cystoskopii lub proktoskopii jest wymagana do potwierdzenia rozpoznania i powinna być wykonywana zawsze, gdy u kobiet występują duże zmiany lub istnieje jakiekolwiek kliniczne podejrzenie zajęcia narządów (tj. objawy lub krwiomocz). Rozsiew choroby do innych odległych narządów jest uważany za stadium IVB.

Badania radiograficzne

Kobiety z chorobą w stadium IB2 lub większym powinny być oceniane za pomocą dodatkowych badań obrazowych. U tych pacjentek wskazane jest wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej, które spowoduje podwyższenie stopnia zaawansowania choroby, jeśli potwierdzona zostanie choroba pozamiedniczna. Inne badania obrazowe są rutynowo stosowane, jeśli są dostępne, ale zmieniają stopień zaawansowania tylko w przypadku stwierdzenia wodonercza. Chociaż można stosować dożylną pyelografię, to w przypadku dostępności tomografii komputerowej (lub PET-CT) jest ona na ogół preferowana. PET-CT jest najczulszym sposobem identyfikacji podejrzanych węzłów chłonnych. PET-CT jest bardziej czuła w wykrywaniu węzłów dodatnich i jest preferowana w stosunku do samej tomografii komputerowej, jeśli jest ona dostępna. Jeśli PET-CT nie jest dostępna, tomografia komputerowa jest akceptowalną alternatywą. MRI jest wskazany w niektórych przypadkach i jest szczególnie przydatny w przypadku guzów położonych wysoko w szyjce macicy. Zmiany te są często gruczolakorakami, a MRI pomaga w różnicowaniu między zmianami pierwotnymi w macicy i szyjce macicy, które mogą być leczone w różny sposób.

Badanie przedmiotowe jest najważniejszym narzędziem oceny zaawansowania raka szyjki macicy. Jeśli agresywne badanie nie jest tolerowane przez pacjentkę w gabinecie lub podejrzewa się zaawansowanego raka i konieczna jest cystoskopia lub proktoskopia, zaleca się wykonanie badania w znieczuleniu.

Jakie terapie należy rozpocząć natychmiast, tzn. w trybie nagłym?

Pomimo że zachęca się do szybkiego leczenia nowo rozpoznanego raka szyjki macicy, leczenie w trybie nagłym jest ograniczone do postępowania w przypadku powikłań, takich jak krwotok lub niedrożność moczowodów. Kobiety, u których wystąpił krwotok wtórny do guza szyjki macicy, mogą być leczone przez założenie worka dopochwowego lub zastosowanie miejscowego środka hemostatycznego, takiego jak roztwór Monsela.

Jeśli te techniki nie są w stanie opanować krwawienia, należy zastosować embolizację za pomocą radiologii interwencyjnej lub hiperfrakcjonowaną radioterapię zewnętrzną (EBRT) (na przykład 1,5-1,8 Gy/frakcję dwa razy dziennie przez 2 do 3 dni). Niedrożność moczowodu powinna być zarządzana przez stentowanie moczowodu, jeśli to możliwe, lub przezskórną nefrostomię, jeśli stentowanie nie jest możliwe.

Jakie powinno być początkowe ostateczne leczenie nowotworu?

Zalecenia dotyczące leczenia raka szyjki macicy opierają się głównie na stopniu zaawansowania klinicznego i ocenie zajęcia węzłów.

Chirurgia

Chirurgia jest ogólnie zarezerwowana dla kobiet z chorobą w niższym stopniu zaawansowania i mniejszymi zmianami (1A, IB1 i wybrane IIA1). W tych przypadkach coraz częściej stosuje się minimalnie inwazyjne metody, w tym laparoskopię lub chirurgię robotyczną.

Promieniowanie z jednoczesną chemioterapią (radiosensybilizującą)

Chemoradioterapia jest preferowanym sposobem leczenia kobiet z chorobą w stopniu IB2-IVB. Jest to również dopuszczalne leczenie kobiet z chorobą we wczesnym stadium IA2-IB1, które są słabymi kandydatkami do leczenia chirurgicznego, chociaż dane potwierdzające korzyści z dodania chemioterapii radiosensybilizującej są słabsze w przypadku tych wczesnych guzów, które mają wysokie wskaźniki wyleczeń przy zastosowaniu samego napromieniania.

Promieniowanie może być stosowane jako brachyterapia wewnątrzwiązkowa, radioterapia wiązką zewnętrzną (EBRT) lub obie metody. EBRT jest często łączona z chemioterapią, zazwyczaj cotygodniową cisplatyną w małej dawce (40 mg/m2). W przypadku brachyterapii wewnątrzjamowej izotopy promieniotwórcze są wprowadzane bezpośrednio do jamy macicy i otworów pochwy za pomocą specjalnych aplikatorów (np. tandem wewnątrzmaciczny Fletcher-Suit i jajowody dopochwowe). Aplikator umieszczany jest w czasie, gdy pacjentka jest w znieczuleniu, a promieniowanie aplikowane jest przez aplikator. Można to zrobić za pomocą metody wysokiej dawki (HDR) lub niskiej dawki (LDR) i zależy to od dostępnych środków.

W Stanach Zjednoczonych. Większość ośrodków leczenia stosuje metodę HDR, ponieważ może być ona wykonywana ambulatoryjnie i trwa krócej niż godzinę, w przeciwieństwie do metody LDR, w której źródło promieniowania pozostaje na miejscu przez 2-3 dni, w tym czasie pacjent pozostaje hospitalizowany w wyznaczonym pomieszczeniu do brachyterapii.

W przypadku choroby w stopniu zaawansowania IA2 i wyższym w polach radioterapii często uwzględnia się węzły chłonne miednicy. Jeśli istnieje obawa wystąpienia choroby w odcinku paraaortalnym, można również zastosować EBRT w odcinku paraaortalnym. Typowy plan napromieniania może obejmować dawki EBRT wynoszące 4000-5000 cGy i dawki brachyterapii wynoszące 4000-5000 cGy na centralne obszary guza, z całkowitą dawką 8000-9000 cGy. Sekwencjonowanie EBRT i brachyterapii zależy od zmiany i może ulec zmianie w zależności od początkowej odpowiedzi na leczenie.

Chemoterapia

Chemoterapia systemowa jest stosowana jako leczenie pierwotne u kobiet w stadium IVB lub z nawrotem choroby. Ostatnio chemioterapia systemowa, zazwyczaj podwójna chemioterapia z cisplatyną (z gemcytabiną, topotecanem lub paklitakselem) jest stosowana w przypadku choroby zlokalizowanej wysokiego ryzyka (szczególnie w stadium III lub wyższym). Może być ona podawana przed lub po chemioradioterapii, w zależności od sytuacji klinicznej.

Leczenie swoiste dla poszczególnych etapów

Stopień IA

Mikroinwazyjne (IA1) guzy mogą być leczone za pomocą standardowej („zewnątrzpowięziowej”) histerektomii brzusznej lub pochwowej, chyba że w biopsji stwierdzono inwazję przestrzeni limfowaskularnej (LVSI) lub guz jest gruczolakorakiem. W przypadku gruczolakoraka, radykalna histerektomia jest zalecana przez wiele osób, nawet w przypadku choroby IA1, chociaż dane obserwacyjne sugerują, że może to nie być konieczne. Ooforektomia nie jest rutynowo wskazana, chyba że występuje gruczolakorak, w którym to przypadku należy rozważyć usunięcie jajników.

Kobiety, które pragną zachować płodność lub są słabymi kandydatkami do operacji, mogą być leczone za pomocą biopsji stożkowej (chirurgiczne wycięcie strefy transformacji szyjki macicy) i starannego nadzoru, jeśli marginesy są ujemne.

Kobiety w stadium IA2 lub IA1 z LVSI powinny być leczone poprzez radykalną histerektomię z obustronną dyssekcją węzłów chłonnych miednicy. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia zajęcia węzłów chłonnych miednicy wskazana jest dysekcja węzłów okołoaortalnych. Wszystkie klinicznie lub radiologicznie podejrzane węzły okołoaortalne powinny być również usunięte. Jajniki można pozostawić na miejscu, jeśli nie ma podejrzenia zajęcia lub gruczolakoraka.

Alternatywnie można zastosować pierwotne napromienianie (zwykle z chemioterapią) w przypadku kobiet z guzami w stopniu IA, które nie są kandydatkami do operacji.

Stopień IB-IIA

Stopień IB1 i wybrane zmiany IIA1 mogą być leczone chirurgicznie, jeśli nie podejrzewa się choroby węzłowej. W takich przypadkach można wykonać radykalną histerektomię z obustronną dyssekcją węzłów chłonnych miednicy. Niektórzy uważają, że sprawę należy rozpocząć od oceny węzłów chłonnych miednicy, a jeśli węzły są dodatnie, histerektomia nie może być wykonana i pacjentka powinna być leczona pierwotną chemioradioterapią. Dyssekcja węzłów okołoaortalnych jest wskazana, jeśli wiadomo lub podejrzewa się zajęcie węzłów chłonnych miednicy, nawet jeśli histerektomia jest zaniechana. Należy również usunąć wszystkie klinicznie lub radiologicznie podejrzane węzły paraaortalne.

Kobiety z chorobą IB2-IVA, u których radiologicznie wykryto zajęcie węzłów chłonnych miednicy lub paraaortalnych, powinny rozważyć wykonanie dysekcji węzłów chłonnych. Ta dysekcja węzłów może być wykonana przy użyciu chirurgii minimalnie inwazyjnej lub techniki otwartej, unikając, jeśli to możliwe, wejścia do jamy otrzewnej w tym drugim przypadku, aby zminimalizować zrosty i późniejsze powikłania popromienne (pozaotrzewnowe). Stosuje się również pozaotrzewnową dysekcję węzłów chłonnych w celu oceny pierwotnych węzłów, zwłaszcza gdy PET-CT nie jest dostępna.

Schematy chemioradioterapii w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby obejmują EBRT w dawkach 4000-6000 cGy, równoczesną chemioterapię cisplatyną lub cisplatyną-5FU, a następnie brachyterapię wewnątrzżylną. Powszechnie stosowane schematy obejmują:

• Cisplatyna 40 mg/m2 tygodniowo z jednoczesną RT 5500-7500 cGy (najczęstsze).

• Cisplatyna 70 mg/m2 dzień 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d dni 1-4 co 3 tygodnie x 2 cykle z jednoczesną RT 4930 cGy, następnie Cisplatyna 70 mg/m2 dzień 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d dni 1-4 co 3 tygodnie x 2 cykle.

Po chemioradioterapii w przypadku choroby w stadium IB2-IIA istnieją pewne okoliczności, w których można wykonać prostą histerektomię („histerektomia dokończeniowa”), szczególnie u kobiet, których początkowe guzy były dużymi (>6cm) guzami IB2 lub w niektórych przypadkach, gdy odpowiedź guza na chemioradioterapię jest niekompletna lub nie można było podać pełnej dawki promieniowania.

Zachowanie płodności

Chirurgia zachowująca płodność jest opcją dla niektórych pacjentów z guzami w stadium IA2-IB1. Guzy powinny być mniejsze niż 2 cm i mieć ograniczone zajęcie szyjki macicy. Zalecane jest leczenie chirurgiczne z radykalną trachelektomią (wycięcie szyjki macicy z pozostawieniem macicy) i dyssekcją węzłów chłonnych miednicy z lub bez pobrania próbek węzłów chłonnych paraaortalnych.

Radioterapia adiuwantowa

Po pierwotnej operacji w przypadku choroby we wczesnym stadium, radioterapia adiuwantowa jest zalecana w przypadku pacjentek z chirurgicznymi czynnikami patologicznymi, które narażają je na zwiększone ryzyko nawrotu. Czynniki te obejmują:

• duże i (lub) głęboko inwazyjne guzy.

• dodatnie marginesy.

• zajęcie węzłów chłonnych lub śródpiersia.

W tych przypadkach leczenie adiuwantowe najczęściej polega na napromienianiu wiązką zewnętrzną z chemioterapią radiosensybilizującą, jak opisano powyżej. Brachyterapia mankietowa pochwy jest rzadko stosowana w tych przypadkach.

Stopień IIB do IVA („Choroba miejscowo zaawansowana”)

Ogólnie, pacjentki z rakiem szyjki macicy w stopniu IIB do IVA są uważane za pacjentki z chorobą miejscowo zaawansowaną i nie są kandydatkami do wstępnej resekcji chirurgicznej ze względu na objętość guza i/lub przerwanie odpowiednich płaszczyzn chirurgicznych. Wielu praktyków zaliczyłoby do tej grupy również chore w stopniu IB2 lub IIA2, u których największa średnica guza przekracza 4 cm.

Standardem postępowania u tych chorych z miejscowo zaawansowaną chorobą jest opisana powyżej chemioradioterapia, w tym EBRT i brachyterapia. W tej populacji pacjentów coraz częściej stosuje się systemową chemioterapię (zazwyczaj podwójną chemioterapię opartą na platynie, jak opisano poniżej) po (lub w niektórych przypadkach przed) chemioradioterapią, a jej rola jest oceniana w licznych trwających badaniach klinicznych.

Stopień IVB lub choroba nawrotowa

Chemoterapia jest stosowana w celu paliatywnego leczenia zaawansowanej lub nawrotowej choroby, która nie poddaje się leczeniu chirurgicznemu lub radioterapii. Powszechnie stosowane schematy są wymienione poniżej:

1. Chemioterapia skojarzona pierwszej linii (preferowana w leczeniu pierwotnym)

• Cisplatyna 50 mg/m2 plus paklitaksel 135-175 mg/m2 plus bevacizumab 15 mg/kg w dniu 1 co 3 tygodnie do czasu progresji lub nieakceptowalnej toksyczności (mediana 6 cykli)

• Cisplatyna 50 mg/m2 plus paklitaksel 135 mg/m2 co 3 tygodnie x do 6 cykli.

• Paklitaksel 175 mg/m2 w dniu 1 plus topotecan 0.75 mg/m2/d dni 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg w dniu 1 podawany co 3 tygodnie do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności (mediana 6 cykli)

• Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1 plus topotecan 0.75 mg/m2/d dni 1-3 co 3 tygodnie x do 6 cykli.

• Cisplatyna 50 mg/m2 dzień 1 plus winorelbina 30 mg/m2 dzień 1 i 8 co 3 tygodnie x do 6 cykli.

• Cisplatyna 50 mg/m2 dzień 1 plus gemcytabina 1000 mg/m2 dzień 1 i 8 co 3 tygodnie x do 6 cykli.

2. Terapia pojedynczym lekiem (częściej rozważana w przypadku choroby nawrotowej)

• Cisplatyna 50 mg/m2 co 3 tygodnie.

3. Terapia drugiego rzutu.

• Topotecan 1,5 mg/m2/d dni 1-5 co 3-4 tygodnie.

• Paklitaksel 110-200 mg/m2 co 3 tygodnie.

• Winorelbina 30 mg/m2 dni 1 i 8 co 3 tygodnie.

• Bevacizumab 15 mg/kg co 14 dni.

Karboplatyna i paklitaksel związany z nanocząsteczkami albuminy (Nab) (Abraxane) pojawiają się jako leki o obiecującej aktywności w tej populacji i mogą mieć bardziej centralną rolę w przyszłości. Wykazano, że humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-VEGF – bevacizumab – zwiększa przeżycie całkowite po dodaniu do chemioterapii skojarzonej składającej się z paklitakselu z cisplatyną lub topotecanem i zostało włączone do standardowej chemioterapii skojarzonej pierwszego rzutu w przypadku choroby nawrotowej lub z przerzutami.

Radioterapia

W tej grupie chorych radioterapia jest ogólnie zarezerwowana dla kobiet z izolowanymi nawrotami w miednicy. Jeśli nie były wcześniej napromieniane, nawrót w miednicy jest zwykle leczony chemioradioterapią, jak opisano powyżej, często łącznie z brachyterapią pochwy. Napromienianie na inne miejsca nawrotu jest rozważane w każdym przypadku indywidualnie i jest generalnie zarezerwowane dla nawrotów w jednym miejscu. Systemowa chemioterapia z zastosowaniem jednego z powyższych schematów jest również na ogół dodawana w tych sytuacjach po napromienianiu.

Chirurgia

Chirurgia w przypadku nawrotu choroby może być lecznicza w bardzo wybranych przypadkach. Radykalne wycięcie miednicy, w tym usunięcie pochwy, odbytnicy i pęcherza moczowego (wytrzewienie miednicy) z towarzyszącą rekonstrukcją można rozważyć u kobiet z izolowanym nawrotem w miednicy, u których wcześniej zastosowano napromienianie. Również wycięcie izolowanego nawrotu, takiego jak pojedynczy przerzut do płuc, może wiązać się z długim okresem wolnym od choroby lub, jeszcze rzadziej, z wyleczeniem.

Co należy powiedzieć pacjentce i jej rodzinie na temat rokowania?

Radioterapia i chirurgia dają porównywalne wskaźniki wyleczeń wynoszące 80-90% u pacjentek z chorobą we wczesnym stadium. Radioterapia plus jednoczesna chemioterapia, która jest leczeniem z wyboru dla pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną, jest skuteczna u ponad 70% pacjentów z chorobą w stadium II wg FIGO i u około 50% pacjentów z chorobą w stadium III wg FIGO.

Uznanymi powiązanymi czynnikami prognostycznymi są stadium zaawansowania, wielkość guza, przerzuty do węzłów chłonnych i poziom hemoglobiny. Obecność węzłów chłonnych okołoaortalnych jest najbardziej znaczącym negatywnym czynnikiem prognostycznym.

Specyficzne dla stadium przeżycie 5-letnie:

• IA1 >98%

• IA2 > 95%

• IB1/ograniczony IIA1 ~90%

• IB2/większy IIA1/ IIA2 80-.85%

• IIB 70-75%

• III ~50%

• IVA 15-25%

• IVB ~0%

Scenariusze typu „co by było gdyby”.

W tym przypadku postępowanie opiera się na najlepszej ocenie stopnia zaawansowania choroby na podstawie wyników badań patologicznych, stanu marginesu chirurgicznego i badań obrazowych w celu oceny obecności choroby przerzutowej. Kobiety w stadium IA1, bez LVSI i z ujemnymi marginesami mogą być poddane obserwacji. Kobiety z widoczną chorobą w stadium IA2 lub większym, z ujemnymi marginesami i ujemnymi wynikami badań obrazowych mogą być poddane leczeniu chirurgicznemu lub radioterapii (z chemioterapią lub bez). Operacja obejmuje radykalną trachelektomię (usunięcie szyjki macicy bez macicy) i obustronne wycięcie węzłów chłonnych miednicy. Rozcięcie węzłów okołoaortalnych jest wskazane, jeśli wiadomo lub podejrzewa się zajęcie węzłów chłonnych miedniczych lub okołoaortalnych.

Jeśli raka szyjki macicy rozpoznaje się, gdy pacjentka jest w ciąży, sytuacja staje się trudniejsza. Kobiety muszą zdecydować, czy chcą opóźnić leczenie do czasu osiągnięcia dojrzałości płodu, czy też poddać się leczeniu natychmiastowemu.

Kobiety, które są leczone przed 20 tygodniem, są zazwyczaj poddawane radykalnej histerektomii i wycięciu węzłów z zachowaniem płodu in situ, chyba że obecna jest zaawansowana choroba wykluczająca operację. Kobiety leczone po 20 tygodniu mogą generalnie poczekać na udokumentowanie dojrzałości płuc płodu, a następnie wykonać cesarskie radykalne wycięcie macicy, chyba że obecna jest zaawansowana choroba. Kobiety powinny unikać porodu drogą pochwową, chyba że choroba jest ograniczona do stadium IA1. Radioterapia jest bezwzględnie przeciwwskazana w czasie ciąży.

Późniejszy nadzór i terapia/zarządzanie nawrotami.

Nadzór obejmuje badanie kontrolne co 3-6 miesięcy przez 2 lata, a następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3-5 lat. Podczas gdy wymazy z brodawki były tradycyjnie zalecane jako część nadzoru, ostatnio zostało to zakwestionowane, ponieważ większość nawrotów jest wykrywana klinicznie. U pacjentek w wyższym stadium choroby lub z zajęciem węzłów chłonnych można wykonywać okresowe badania obrazowe, w tym prześwietlenie klatki piersiowej i tomografię komputerową. Nawrót choroby miednicy mniejszej obserwuje się u około dwóch trzecich pacjentów, u których dochodzi do wznowy po leczeniu. Podczas gdy przerzuty hematogenne są rzadko wykrywalne w momencie rozpoznania, przerzuty odległe są częstą cechą nawrotu choroby.

Postępowanie w przypadku nawrotu choroby przedstawiono w części dotyczącej leczenia powyżej. Kobiety z izolowaną, centralnie nawracającą chorobą mogą być kandydatkami do leczenia chirurgicznego. Chirurgia w tych przypadkach polega na radykalnej resekcji z szerokimi marginesami z wytrzewieniem miednicy. Zabieg ten polega na usunięciu en bloc pęcherza moczowego, pochwy, odbytnicy i odbytu z wytworzeniem ostomii. W przypadku prawidłowo dobranych chorych procedura ta może prowadzić do długotrwałego wyleczenia u ponad połowy chorych.

Najlepszymi kandydatkami do tej procedury są kobiety z nawrotem choroby w miednicy środkowej bez dowodów na występowanie choroby poza miednicą. Pacjentki muszą być wystarczająco zdrowe, aby tolerować długotrwały, ryzykowny zabieg chirurgiczny i psychicznie być w stanie poradzić sobie z opieką stomijną i oszpeceniem związanym z tą procedurą. Kobiety, u których okres pomiędzy leczeniem pierwotnym a nawrotem choroby jest dłuższy, są bardziej narażone na izolowany nawrót choroby.

Patofizjologia

Rak szyjki macicy generalnie rozwija się w następstwie progresji zmian przedinwazyjnych w szyjce macicy, które zazwyczaj potrzebują wielu lat, aby przekształcić się w raka inwazyjnego. Średni wiek kobiet z dysplazją jest o 16 lat niższy niż kobiet z rakiem inwazyjnym. Zmiany przedinwazyjne szyjki macicy są zwykle następstwem zakażenia wirusem HPV, a większość z tych wczesnych zmian ustępuje samoistnie i infekcja HPV zostaje usunięta. U mniejszości pacjentek może jednak dojść do przetrwałego zakażenia HPV, a dysplazja szyjki macicy może się utrzymywać i rozwijać.

HPV DNA jest wykrywany w prawie wszystkich rakach szyjki macicy zarówno o histologii płaskonabłonkowej, jak i gruczolakoraka. Chociaż istnieją setki szczepów HPV, HPV-16 i HPV-18 są najczęściej wiązane odpowiednio z rakiem płaskonabłonkowym i gruczolakorakiem. W kancerogenezie HPV pośredniczą jego onkogeny E6 i E7. E6 prowadzi do degradacji białka p53, które jest kluczowym regulatorem wzrostu komórkowego, a jego utrata jest związana z wieloma nowotworami złośliwymi u ludzi. Białko E7 łączy się z produktem genu supresorowego nowotworów retinoblastoma (rb) i funkcjonalnie go inaktywuje. To wiązanie powoduje niekontrolowane uwalnianie aktywnych czynników transkrypcyjnych (E2F) i nieuregulowaną progresję w cyklu komórkowym.

Histologia raka szyjki macicy jest w 80-90% płaskonabłonkowa; jednak częstość występowania gruczolakoraka wydaje się wzrastać w krajach rozwiniętych. Może to być związane z mniejszą zdolnością wymazów z brodawki do wykrywania gruczolakoraków i zmian w górnej części szyjki macicy. Rak jasnokomórkowy, rzadka postać gruczolakoraka szyjki macicy, został wyraźnie powiązany z prenatalną ekspozycją na dietylostilbestrol (DES), lek stosowany w celu zapobiegania poronieniom w latach 40-tych i 50-tych XX wieku. Raki drobnokomórkowe występują rzadko, a ich cechy histologiczne przypominają drobnokomórkowe nowotwory neuroendokrynne płuc i mają szczególnie agresywny przebieg kliniczny.

.