Discussion

Ten unikalny przypadek przedstawia ważne kroki w ustalaniu etiologii dysfunkcji seksualnej tego pacjenta (zmniejszona aktywność orgazmiczna i późniejsza anorgazmia) w kontekście wielu rozpoznań psychiatrycznych, medycznych chorób współistniejących i interwencji psychotropowych.3 Odnosząc się do każdego etapu z dodaniem osi czasu opisującej rozwój i (lub) poprawę w zakresie dysfunkcji seksualnych, prawdopodobieństwo anorgazmii wywołanej alprazolamem można ocenić jako wątpliwe, możliwe, prawdopodobne lub pewne według skali Naranjo dotyczącej niepożądanych działań leków.15

Po pierwsze, każde z rozpoznań psychiatrycznych u pacjentów wiązało się z zaburzeniami funkcji seksualnych – duże zaburzenie depresyjne, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenie lękowe uogólnione, lęk społeczny, zaburzenie paniczne i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi.1,16-20 Należy zauważyć, że na zgłoszone wyniki mogło mieć wpływ jednoczesne leczenie farmakoterapią i/lub towarzyszące choroby współistniejące. Po drugie, zarówno GERD, jak i otyłość wiążą się z nasileniem dysfunkcji seksualnych.1,21,22 Po trzecie, escitalopram, gabapentyna, nortryptylina i alprazolam wiążą się z nasileniem dysfunkcji seksualnych.6,8,11,12,23-25 Tak więc wiele czynników (współistniejące schorzenia psychiatryczne/lekarskie i różne leki psychotropowe), pojedynczo i/lub w różnych kombinacjach, może stanowić etiologiczną podstawę jednej lub więcej dysfunkcji seksualnych. Po czwarte, pacjentka opisywała prawidłowe funkcje seksualne przy stabilnych rozpoznaniach medycznych i psychiatrycznych oraz przyjmowaniu podstawowych leków psychotropowych. Po piąte, jeśli chodzi o początek zmniejszonej aktywności orgazmicznej i anorgazmii, wystąpiły tylko dwa zdarzenia – zwiększony lęk, który wymagał zwiększenia dawki alprazolamu i na który reagował. Po szóste, względny weekendowy brak przestrzegania zaleceń dotyczących alprazolamu przez pacjentkę spowodował, że w porównaniu ze standardowym schematem stosowanym w dni powszednie, zaburzenia funkcji seksualnych (opóźniona aktywność orgazmiczna lub anorgazmia) odzwierciedlały całkowitą dawkę dobową alprazolamu, która była powtarzana przez okres 10 tygodni. Po siódme, dalsze eksperymenty pacjenta z dawkowaniem tylko rano w dzień powszedni, w przeciwieństwie do dawkowania rano/środek dnia/wieczór, ze zmniejszonym wpływem na przypuszczalne zaburzenia seksualne wywołane alprazolamem, sugerowały efekt koncentracji.26,27 Na podstawie tej stopniowej analizy, anorgazmia wywołana alprazolamem została oceniona jako prawdopodobna w skali Naranjo.15

Anorgazmia wywołana alprazolamem nie ma dobrze zdefiniowanego mechanizmu działania u ludzi. Potencjalne pośrednie i bezpośrednie przyczyny obejmują, ale nie są ograniczone do interakcji farmakokinetycznych lek-lek, synergizmu farmakodynamicznego przepisanych leków/psychotropów na zaburzenia funkcji seksualnych oraz wpływu alprazolamu na neuroprzekaźniki. W pierwszym przypadku alprazolam jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i nie jest inhibitorem/induktorem innych izoenzymów cytochromu; w związku z tym nie należy oczekiwać, że obecność alprazolamu w różnych dawkach zmieni stężenia innych przepisanych leków, które również mogą powodować zaburzenia funkcji seksualnych. W tym przypadku tylko escitalopram był (słabym) inhibitorem CYP3A; sugerowano, że przy dawce terapeutycznej nie powinno być klinicznie istotnego wpływu na alprazolam.28 W drugim przypadku synergizm farmakodynamiczny można by uznać za możliwy czynnik w obecnej i podobnych prezentacjach – ale stwierdzenie tego wymagałoby odstawienia leku, co w tym przypadku nie było klinicznie ani wykonalne, ani uzasadnione w świetle zależnej od dawki anorgazmii wywołanej alprazolamem, która ustąpiła po zmniejszeniu dawki. W trzecim przypadku alprazolam, podobnie jak inne benzodiazepiny, jest dodatnim allosterycznym modulatorem receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)-A.29,30 GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym ośrodkowego układu nerwowego, którego wysokie stężenie występuje w korze mózgowej i układzie limbicznym.30 Badania na zwierzętach z użyciem agonistów GABA, inhibitorów metabolizmu, antagonistów i inhibitorów syntezy potwierdzają znaczenie GABA w funkcjonowaniu seksualnym – zwiększona aktywność GABA wiąże się ze zmniejszeniem zachowań seksualnych, podczas gdy zmniejszona aktywność GABA wiąże się ze zwiększonym funkcjonowaniem seksualnym.31,32 Hipotetycznie anorgazmia może być wtórna do hamowania dopaminy przez GABA, z wynikającym z tego zwiększonym stężeniem prolaktyny.33,34

Kluczowe zalety tego opisu przypadku obejmują, że: (a) względne nieprzestrzeganie alprazolamu przez pacjentkę z konstrukcją on/off/on/off ujawniło bezpośrednią korelację między całkowitą dzienną dawką alprazolamu a anorgazmią; (b) wyłączając niedawny wzrost lęku i związany z nim wzrost alprazolamu, pacjentka była stabilna przez >6 miesięcy bez innych udokumentowanych zmian w przyjmowaniu leków psychotropowych; (c) chociaż pacjenci często niechętnie ujawniają objawy dysfunkcji seksualnej, ten pacjent natychmiast zidentyfikował anorgazmię jako ważny problem w leczeniu, ponieważ negatywnie wpłynęła na jego QoL; oraz (d) klinicysta włączył zarówno pytania dotyczące dysfunkcji seksualnej, jak i przegląd niepożądanych działań psychotropów, w tym dysfunkcji seksualnej, do każdej sesji.

Limitacje w tym opisie przypadku obejmują, że: (a) jako opis pojedynczego przypadku (N = 1), wyniki nie mogą być uogólnione; (b) ponieważ nie uzyskano stężenia alprazolamu we krwi, nie można było podać zależnych od stężenia skutków działania alprazolamu; (c) zwiększony lęk pacjenta mógł być czynnikiem zakłócającym, ponieważ lęk jest związany ze zmniejszonym funkcjonowaniem seksualnym; jednak żadne skale oceny (np. Szpitalna Skala Lęku i Depresji (HADS) lub Skala Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A)), które mogłyby pomóc w wyjaśnieniu tej kwestii; (d) nie uzyskano liczby tabletek, co mogłoby sugerować jakiekolwiek dodatkowe nieprzestrzeganie zaleceń psychotropowych, które mogłoby wpłynąć na zgłoszoną dysfunkcję seksualną; (e) nie zastosowano żadnej psychometrycznej skali funkcjonowania seksualnego (np. ASEX); i (f) nie uzyskano poziomów hormonów. Wreszcie, ze względów etycznych, pacjent nie mógł być poproszony o powtórzenie względnego nieprzestrzegania z dalszymi testami w celu weryfikacji bieżących ustaleń.

Potencjalne implikacje kliniczne tego raportu mogą być najlepiej docenione w kontekście rozpowszechnienia zaburzeń lękowych i wzorów recepty na alprazolam. W szczególności w badaniu National Comorbidity Survey Replication (NCS-R),35 w którym wykorzystano retrospektywną analizę, stwierdzono, że zaburzenia lękowe występują przez całe życie z częstością 28,8%, natomiast w badaniu Dunedin,36 w którym wykorzystano prospektywną analizę w przeciwieństwie do retrospektywnej analizy w badaniu NCS-R, stwierdzono, że w wieku 32 lat częstość występowania zaburzeń lękowych przez całe życie wynosi 49,5%. Alprazolam jest najczęściej przepisywaną benzodiazepiną i trzecim najczęściej przepisywanym lekiem psychotropowym w USA (5,29 mln osób i około 25,7 mln recept w 2013 r.).37 Ponieważ dysfunkcje seksualne często nie są zgłaszane przez pacjentów ani nie są przedmiotem pytań lekarzy, dysfunkcje seksualne wywołane przez alprazolam mogą być bardzo istotnym problemem wpływającym na QoL, który pozostaje niedoceniany i nieodpowiednio traktowany przez pracowników służby zdrowia. Aby rozwiązać ten problem, konieczne są badania na dużą skalę, rutynowe wywiady seksualne oraz dalsza edukacja klinicystów i pacjentów.