Przeciętnie mężczyźni umierają wcześniej niż kobiety (1). Although differences in environmental, lifestyle, and exposure factors certainly explain some of the earlier mortality of men, recent population-based genomic investigations suggest somatic mutations could also influence this reduced overall life expectancy of men. W szczególności rosnąca liczba dowodów sugeruje, że somatyczna utrata chromosomu Y determinującego płeć, określana jako mozaikowa utrata Y (LOY), może być ważnym biomarkerem podwyższonej śmiertelności wśród mężczyzn, być może pośrednio lub poprzez zdarzenia na samym chromosomie Y (2,3). LOY jest najczęstszą zmianą liczby kopii w męskich leukocytach i charakteryzuje się mozaikową mieszaniną normalnych komórek z jedną kopią chromosomu Y i komórek zmutowanych z utratą całego chromosomu Y (4). LOY wykryty w leukocytach obwodowych został powiązany we wczesnych badaniach z hematologicznymi nowotworami złośliwymi (5,6), jak również z zaburzeniami niehematologicznymi, w tym guzami litymi, chorobą Alzheimera i chorobami sercowo-naczyniowymi (2,7-11). Jednakże potrzebne są dalsze większe badania, aby potwierdzić te doniesienia.

Pomimo, że wiele badań obserwacyjnych sugeruje związek między LOY a rakiem, jak również innymi chorobami przewlekłymi, niewiele wiadomo na temat mechanizmów biologicznych, w których utrata chromosomu Y w leukocytach lub innych tkankach może powodować podwyższone ryzyko choroby. Chromosom Y został scharakteryzowany jako genetyczne pustkowie z wieloma wysoce powtarzalnymi elementami, które ulegają powolnej erozji w czasie ewolucji (12). W porównaniu do chromosomu X i innych chromosomów autosomalnych, chromosom Y ma niski spis genów, a większość genów jest bezpośrednio związana z rozwojem płci lub spermatogenezą. Określenie, które dokładnie geny chromosomu Y, po ich usunięciu, mogą mieć znaczenie dla ryzyka nowotworów, stało się aktywnym obszarem badań naukowych. W tym numerze czasopisma, Cáceres i wsp. (13) starają się rzucić światło na tę lukę w wiedzy, badając downregulation ekspresji genów chromosomu Y jako potencjalny predyktor ryzyka raka i jako możliwy mediator związku między LOY a ryzykiem raka.

Cáceres i wsp. (13) przeprowadzili zintegrowane badanie obejmujące 371 mężczyzn w 47 tkankach z danych ekspresji genów Genotype-Tissue Expression, 12 badań nowotworów z ekspresją guzów i tkanek prawidłowych z The Cancer Genome Atlas (TCGA) oraz dodatkowych niezależnych badań w celu wyjaśnienia biologicznych skutków zmniejszonej ekspresji genów chromosomu Y w różnych tkankach nowotworowych i prawidłowych. Skonstruowali oni nowatorskie podejście do definiowania i wykrywania tego, co nazwali „ekstremalnym” obniżeniem ekspresji genów chromosomu Y (EDY) przy użyciu danych transkryptomicznych pochodzących z sekwencjonowania RNA lub mikromacierzy ekspresyjnych. W szczególności autorzy zdefiniowali EDY jako znaczącą ogólną redukcję transkryptów genów chromosomu Y w stosunku do genów autosomalnych. Zidentyfikowali efekt tkankowy, w którym mężczyźni z EDY w jednej tkance mieli większe prawdopodobieństwo wystąpienia EDY w innej. Analiza tkanek nowotworowych i prawidłowych z 12 miejsc występowania nowotworów TCGA wykazała związek między EDY a rakiem zarówno w ujęciu ogólnym, jak i w różnych przedziałach wiekowych. Dodatkowe analizy sugerują silniejszy związek między EDY a rakiem niż między LOY a rakiem, z EDY pośredniczącym w 49% skorygowanego względem wieku związku między LOY a statusem nowotworu. Stwierdzono wysoką zgodność pomiędzy EDY i LOY zarówno w normalnej, jak i nowotworowej tkance we wszystkich badaniach nad rakiem (średnia = 87%); jednak niedoskonała korelacja sugeruje, że biologiczne korelaty niezależne od LOY, takie jak liczba kopii EGFR i metylacja w obrębie Y, mogą wpływać na EDY. Stwierdzono, że EDY występuje częściej niż LOY w tkankach nie dotkniętych chorobą Genotype-Tissue Expression, co sugeruje, że pomiar EDY może być użyteczny w analizach asocjacyjnych niezależnie od LOY. Podobnie w TCGA, EDY wykazywał silniejsze związki z nowotworami niż LOY w trzech różnych podejściach, mianowicie w metaanalizach krzyżowych, analizach sieci bayesowskich i analizach mediacji. Ponieważ EDY wyjaśnia więcej zmienności w raku niż LOY, może istnieć funkcjonalna zależność, w której LOY poprzedza EDY, a zatem EDY może potencjalnie służyć jako funkcjonalne i mierzalne pośrednie powiązanie między LOY a rakiem. Podczas gdy zaobserwowano związek między LOY a wiekiem, nie zaobserwowano związku między EDY a wiekiem.

Analizy transkrypcyjne próbek guzów TCGA zidentyfikowały geny, takie jak DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY i ZFY, które były statystycznie istotnie zdeklasowane w różnych miejscach nowotworu i wyjaśniały 89% zmienności EDY. Geny te są interesujące z punktu widzenia nowotworów, ponieważ pełnią funkcjonalne role w regulacji cyklu komórkowego i mają homologi chromosomu X, które unikają inaktywacji przez X. Te homologi X zostały powiązane z męską utratą funkcji w kilku nowotworach, sugerując potencjalną rolę supresorową tych genów, gdy poziomy transkrypcji są uszczuplone.

Cáceres i wsp. (13) dostarczają wstępnych spostrzeżeń na temat EDY jako możliwego mediatora dla związku między LOY a ryzykiem raka i podkreślają odpowiednie geny chromosomu Y, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla ryzyka raka. Przyszłe badania funkcjonalne in vitro i in vivo tych genów będą miały zasadnicze znaczenie dla lepszego zrozumienia potencjalnych ról etiologicznych w inicjacji nowotworów. Ponadto, starannie zaprojektowane badania uzupełniające są potrzebne, aby zapewnić bezpośredni związek funkcjonalny między EDY i rakiem, a nie obserwowany związek, który może być napędzany przez mylące efekty narażenia środowiskowego (np. palenie) lub warianty podatności germline, które są czynnikami ryzyka zarówno dla EDY, jak i raka.

EDY jest jednym z wielu potencjalnych mechanizmów biologicznych, które mogłyby funkcjonalnie wyjaśnić obserwowane związki między mozaikowym LOY i rakiem. Dowody z badań asocjacyjnych obejmujących cały genom sugerują, że mozaikowy LOY służy jako skorelowany proxy dla słabej odziedziczonej zdolności naprawy uszkodzeń DNA i zmniejszonej kontroli punktu kontrolnego cyklu komórkowego, co może skutkować podwyższonym ryzykiem raka (7,14). Dodatkowo LOY może być markerem dysfunkcji immunologicznej, co oznacza, że osoby ze słabą kontrolą immunologiczną mogą być narażone na zwiększone ryzyko zachorowania na raka (4). W świetle tych możliwości, Cáceres i wsp. (13) przedstawiają mocne dowody na istnienie EDY jako ekscytującej nowej drogi badań nad rakiem i sugerują, że pomiar EDY może mieć dodatkową użyteczność w określaniu ryzyka raka w porównaniu z opartymi na DNA pomiarami mozaikowego LOY.