Managing a Rivaroxaban Bleed: Understanding the Difficulties in Acute Reversal of the New Oral Anticoagulants through a Case Report
Abstract
With the arrival of a new generation of oral anticoagulants significant burdens associated with warfarin’s use on both the patient and the healthcare system have been alleviated. Niemniej jednak istnieje niedostatek środków lub protokołów odwracania działania tych nowych antykoagulantów w przypadku ostrego krwawienia. Nasz przypadek pacjentki zgłaszającej się do szpitala z krwawieniem z pochwy podczas przyjmowania rywaroksabanu uwypukla trudności w postępowaniu bez jasnego protokołu lub środka do odwracania antykoagulacji.
1. Introduction
For decades the mainstay of outpatient anticoagulation has been warfarin, an inhibitor of hepatic synthesis of vitamin K dependent coagulation factors . Roczne recepty na warfarynę liczone są w dziesiątkach milionów, ponieważ jest ona stosowana w wielu wskazaniach, w tym w leczeniu/zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej oraz profilaktyce niezastawkowego migotania przedsionków i wymiany zastawek serca. Wymaga ścisłego monitorowania ze względu na wąskie okno terapeutyczne, przedłużony początek/początek i zmienną odpowiedź, z których wszystkie muszą być zarządzane w kontekście kilku interakcji lekowych, co czyni go problematycznym lekiem zarówno dla pacjenta, jak i lekarza. Wraz z pojawieniem się nowej generacji doustnych antykoagulantów – bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa: rywaroksabanu (Xarelto) i dabigatranu (Pradaxa) oraz bezpośredniego inhibitora trombiny apiksabanu (Eliquis) – wiele z tych obciążeń zarówno dla pacjenta, jak i dla systemu opieki zdrowotnej zostało złagodzonych. Leki te nie wymagają ścisłego monitorowania parametrów antykoagulacyjnych, mają mniej interakcji lekowych poprzez enzymy cytochromowe i nie mają ograniczeń żywieniowych, co czyni je wygodniejszymi przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności na równi lub lepszej niż warfaryna. Od tego czasu uzyskały one aprobatę FDA dla dodatkowych wskazań, co niewątpliwie zwiększy liczbę użytkowników w nadchodzących latach. Ponieważ coraz więcej lekarzy zaczyna stosować te doustne antykoagulanty w swojej praktyce, należy się spodziewać równoczesnego wzrostu liczby następstw stosowania leków, z których najważniejszym jest ostre krwawienie. W status quo nie ma środka do natychmiastowego odwrócenia działania nowych doustnych antykoagulantów, a zarządzanie takimi przypadkami może być trudne, jak wykazano w przypadku naszego pacjenta.
2. Prezentacja przypadku
39-letnia kobieta z zaburzeniami schizoafektywnymi w wywiadzie i obustronnymi zatorami płucnymi, leczona rywaroksabanem, zgłosiła się na izbę przyjęć z dwutygodniową historią krwawienia z pochwy. Podkreślała zmęczenie, duszność i światłowstręt, jednocześnie kojarząc skurcze brzucha i ból w dolnej części pleców z krwawieniem. Nie zgłaszała wcześniejszych przypadków nieprawidłowego krwawienia miesiączkowego. Podała, że około 6 tygodni temu przeszła z warfaryny na rywaroksaban, przy czym w dokumentacji szpitalnej zaznaczono, że przejście na rywaroksaban w dawce 20 mg na dobę nastąpiło z powodu obaw o nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania warfaryny. W badaniu fizykalnym stwierdzono ciśnienie tętnicze krwi 122/70 mmHg, tętno 70 uderzeń na minutę, częstość oddechów 18 oddechów na minutę, nasycenie tlenem 99% na powietrzu w pomieszczeniu oraz temperaturę 36°C. W badaniu miednicy stwierdzono świeżą krew i skrzepy w sklepieniu pochwy, a po ich usunięciu krwawienie z zamkniętej zewnętrznej szyjki macicy. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono, że hemoglobina w chwili zgłoszenia wynosiła 6,8 g/dl, o 4,0 g/dl mniej niż w rutynowym badaniu laboratoryjnym wykonanym miesiąc wcześniej, liczba płytek krwi 266 000/μL, czas protrombinowy 14,1 s, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji 27,2 s, a INR 1,3.
Na ostrym dyżurze rozpoczęto podawanie płynów dożylnych i podano 1800 jednostek aktywowanego dożylnie koncentratu zespołu protrombiny (PCC) zgodnie z protokołem ostrego dyżuru w celu próby odwrócenia antykoagulacji. Przy przyjęciu skonsultowano się z hematologiem, który zalecił odstawienie rywaroksabanu, przetoczenie dwóch jednostek koncentratu krwinek czerwonych i przerwanie terapii PCC ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Przez następną dobę pacjentka nadal krwawiła, a stężenie hemoglobiny spadło z 8,3 g/dl po początkowej transfuzji do 5,7 g/dl. Próby zatrzymania krwawienia za pomocą zaleconych przez ginekologa skoniugowanych estrogenów w dawce 2,5 mg dożylnie były nieskuteczne. W trzeciej dobie po przyjęciu do szpitala chora otrzymała dodatkowo 4 jednostki koncentratu krwinek czerwonych, uzyskując poprawę hemoglobiny do 8,3 g/dl. W powtórnych badaniach krzepliwości stwierdzono czas protrombinowy 14,6 sekundy, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji 21,5 sekundy oraz INR 1,3 (tab. 1). W ginekologii podjęto próbę tamponady balonowej, która również okazała się nieskuteczna w wywołaniu ustania krwawienia. Po omówieniu wpływu na płodność pacjentka zgodziła się na zabieg łyżeczkowania z ablacją endometrium następnego dnia, co spowodowało ustąpienie krwawienia i stabilizację stężenia hemoglobiny do 9,5 g/dl po przetoczeniu jednej dodatkowej jednostki koncentratu krwinek czerwonych. Pacjentka została wypisana na fondaparynuksie z obserwacją hematologiczną.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Hgb: hemoglobina, PT: czas protrombinowy, aPTT: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, INR: międzynarodowy współczynnik znormalizowany. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Dyskusja
Podsumowując, u naszej pacjentki z wywiadem nieprowokowanych zatorów płucnych, leczonej riwaroksabanem, wystąpiło krwawienie z endometrium wymagające prób przerwania krwawienia, w tym nieskutecznego mechanicznego ucisku i PCC, ostatecznie wymagające ablacji endometrium. Przyczyną wywołującą krwawienie z endometrium była prawdopodobnie anatomiczna nieprawidłowość, która została sprowokowana przez stosowanie rivaroxabanu, ponieważ nie ma doniesień, aby krwawienie z endometrium było specyficznym działaniem niepożądanym leku. Dalszym utrudnieniem w jej przypadku była obawa o właściwe dawkowanie leku, ponieważ pacjentka przekazywała lekarzom różne raporty dotyczące częstotliwości przyjmowania tabletek, informując niektórych, że brała je raz dziennie, a innym donosząc, że brała je dwa razy dziennie, co mogło prowadzić do supratherapeutycznych poziomów antykoagulacji.
Ostre postępowanie w przypadku krwawienia podczas przyjmowania rywaroksabanu jest wyzwaniem dla każdego lekarza. W naszym przypadku pacjent otrzymał PCC na podstawie szpitalnego protokołu ER. Został on opracowany na podstawie badania, które wykazało skuteczność PCC w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania rywaroksabanu. Od czasu publikacji badanie to spotkało się z pewnym sceptycyzmem, jeśli chodzi o uznanie PCC za antidotum odwracające efekt. Po pierwsze, badanie przeprowadzono na zdrowych osobach, które nie krwawiły, a do oceny odwracania działania wykorzystano potencjał endogennej trombiny i czas protrombinowy, które są nieoptymalnymi metodami monitorowania działania rywaroksabanu. Czułość czasu protrombinowego różni się w zależności od stosowanego odczynnika i nie ma standardowej konwersji do stosowania w różnych laboratoriach i instytucjach . Ponadto wykazano w modelach zwierzęcych, że poprawa w tych badaniach krzepnięcia nie zawsze koreluje ze zmniejszeniem krwawienia klinicznego i że poprawa obserwowana w parametrach laboratoryjnych nie zawsze była trwała. Jego dostępność i koszt to dodatkowe obawy ograniczające jego powszechne stosowanie .
Dalej istotne dla naszego przypadku, użycie PCC jest również związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych, takich jak żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zakrzepica mikronaczyniowa i zawał mięśnia sercowego, co było istotną obawą, biorąc pod uwagę historię naszego pacjenta z bazowymi niesprowokowanymi zatorami płucnymi. Bez badań w kierunku potencjalnej trombofilii stosowanie PCC mogło zwiększyć ryzyko wystąpienia któregokolwiek z tych powikłań. Obawy te podzielali konsultanci hematologiczni, którzy uważali, że ryzyko dodatkowego obciążenia skrzepami u pacjentki nie uzasadnia kontynuacji stosowania PCC rozpoczętego w izbie przyjęć. To ryzyko zakrzepicy musi być rozpatrywane indywidualnie w zależności od wskazań do antykoagulacji. Na przykład inny próg niepokoju klinicysty może istnieć w przypadku pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo z powodu niezastawkowego migotania przedsionków, a inny u pacjenta z nadkrzepliwością, leczonego z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Stosowanie PCC w przypadku poważnego krwawienia pozostaje tematem dyskusji i obecnie nie uzyskało aprobaty FDA jako środek do ostrego odwracania krwawienia.
W przeciwieństwie do tego, krwawienie z warfaryny jest zarządzane z jasnym protokołem nagłego odwracania w oparciu o INR w wyniku szeroko zakrojonych badań nad tym powikłaniem. W zależności od INR i sytuacji klinicznej stosuje się różne terapie, od podtrzymujących dawek warfaryny, poprzez substytucję witaminą K, świeżo mrożone osocze (FFP) lub PCC. Ostatnie badania z zastosowaniem aktualnych metod odwracania działania rywaroksabanu nie przyniosły obiecujących wyników. Interwencje takie jak FFP i rekombinowany aktywowany czynnik VII były badane i okazały się nieskuteczne. Ilość czynników krzepnięcia w FFP jest stosunkowo niewielka – jedna dawka PCC zawiera taką ilość czynników krzepnięcia, jaką można znaleźć w 8-16 jednostkach FFP – a rozmrażanie i przetaczanie tak dużych ilości byłoby niepraktyczne w warunkach ostrych. W związku z tym obecne leczenie polega na postępowaniu wspomagającym, obejmującym przetaczanie krwinek czerwonych i miejscowy ucisk mechaniczny w przypadku niewielkich krwawień. Ze względu na krótszy okres półtrwania (9-13 godzin w przypadku rywaroksabanu w porównaniu z 20-60 godzinami w przypadku warfaryny) w takich przypadkach prawdopodobnie wystarczy przetrzymanie leku. Należy również rozważyć interwencję chirurgiczną w zależności od przyczyny i ciężkości, zwłaszcza w przypadku poważnych krwawień.
Próby opracowania rekombinowanego czynnika Xa, który umożliwiłby natychmiastowe odwrócenie działania poprzez zapewnienie konkurencyjnego miejsca wiązania dla inhibitora Xa i pozwoliłby na normalny postęp kaskady krzepnięcia, są w toku i prawdopodobnie zapewniłyby idylliczne rozwiązanie. Do tego czasu uzasadnione jest prowadzenie dodatkowych badań nad przydatnością PCC u aktywnie krwawiących pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Jego zastosowanie musi być dokładnie rozważone w każdym przypadku indywidualnie, aby zważyć znane ryzyko i potencjalne korzyści. Wraz ze stale rosnącą liczbą pacjentów stosujących te nowe doustne antykoagulanty częstość ostrych krwawień podobnych do naszego przypadku napotykanych przez lekarzy będzie nadal wzrastać, a opracowanie leku i protokołu natychmiastowego odwracania ich działania ma pierwszorzędne znaczenie dla zapobiegania zachorowalności i śmiertelności związanej z nowymi doustnymi antykoagulantami.
Konflikt interesów
Żaden z autorów nie ma konfliktu interesów do ujawnienia.