Referencja

Punkt końcowy: rakotwórczość: doustna Rodzaj informacji: badanie eksperymentalne Adekwatność badania: badanie kluczowe Wiarygodność: 2 (wiarygodne z ograniczeniami) Uzasadnienie wiarygodności wraz z brakami: inne: Status GLP nie jest znany, badanie zbliżone do wytycznych, opublikowane w recenzowanej literaturze, ograniczenia w projekcie i/lub raportowaniu, ale poza tym odpowiednie do oceny. Kwalifikator: równoważne lub podobne do wytycznych Wytyczne: Metoda UE B.32 (badanie rakotwórczości) Zasady metody, jeżeli inne niż wytyczne: Mieszanina ksylenu była podawana doustnie przez zgłębnik grupom 50 samców i 50 samic szczurów F344/N w dawkach 0, 250 lub 500 mg/kg m.c./dzień przez 103 tygodnie. Zwierzęta obserwowano pod kątem przeżycia, objawów klinicznych i przyrostu masy ciała oraz poddawano pełnej nekropsji z badaniem histopatologicznym tkanek po zakończeniu badania.
Zgodność z GLP: nie określono Gatunek: szczur Szczep: inny: F344/N Płeć: samiec/kobieta Szczegóły dotyczące zwierząt testowych lub systemu testowego i warunków środowiskowych: TEST ANIMALS
– Źródło: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Wiek w momencie rozpoczęcia badań: 7 tygodni
– Pomieszczenia: 5 na płeć /klatkę w klatkach z poliwęglanu
– Dieta: NIH 07 Rat and Mouse Ration (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); dostępna ad libitum
– Woda: ad libitum
– Okres aklimatyzacji: 19 dni
WARUNKI ŚRODOWISKOWE
– Temperatura: 23° ± 1°C
– Wilgotność: 40 – 60%
– Wymiana powietrza: 15 wymian powietrza/godzinę
– Fotoperiod: 12 hr/d światła; 12 hr/d ciemności
IN-LIFE DATES: Od: 30 czerwca 1980 Do: 2 lipca 1982
Droga podania: doustna: gavage Pojazd: olej kukurydziany Szczegóły dotyczące narażenia: Doustnie (gavage): 0, 250 lub 500 mg/kg ksylenów (zmieszanych) w oleju kukurydzianym; 4 mL/kg
Przygotowanie: Odważone porcje ksylenów (zmieszanych) umieszczano w cylindrze miarowym i mieszano z olejem kukurydzianym do uzyskania odpowiedniej objętości. Mieszaniny wstrząsano energicznie przez 10 sekund.
Maksymalny czas przechowywania: 2 tyg.
Warunki przechowywania: Około 24ºC, 46% wilgotności w świetle fluorescencyjnym. Analityczna weryfikacja dawek lub stężeń: tak Szczegóły dotyczące analitycznej weryfikacji dawek lub stężeń: Stężenia ksylenów w oleju kukurydzianym analizowano metodą chromatografii gazowej z detekcją płomieniowo-jonizacyjną po ekstrakcji metanolem.
Podczas 2-letnich badań preparaty dawek były analizowane raz na 2 miesiące, a stężenia wahały się od 94,6% do 106,9% (w granicach 10% stężeń docelowych). Czas trwania leczenia/narażenia: 5 dni w tygodniu przez 103 tygodnie. Częstotliwość leczenia: Raz na dobę (5 dni / tydzień). Uwagi: Dawki / Stężenia:

0, 250 lub 500 mg/kg
Podstawa:
nominal conc.
Liczba zwierząt każdej płci na dawkę: 50 samców / 50 samic w grupie Zwierzęta kontrolne: tak, równoległy pojazd Szczegóły dotyczące projektu badania: Uzasadnienie wyboru dawki: Na podstawie depresji przyrostu masy ciała przy dawce 1000 mg/kg u obu płci w badaniach 14-dniowych i u samców w badaniach 13-tygodniowych oraz na podstawie objawów klinicznych w badaniach 14-dniowych, dawki wybrane dla szczurów do badań 2-letnich wynosiły 0, 250, i 500 mg/kg ksylenów (zmieszanych) w oleju kukurydzianym przez zgłębnik, podawane 5 dni w tygodniu. Przeprowadzone obserwacje i badania oraz ich częstotliwość: OBSERWACJE PO STRONIE KLATKI: Tak
– Wszystkie zwierzęta były obserwowane dwa razy dziennie
DETALICZNE OBSERWACJE KLINICZNE: Tak
– Objawy kliniczne były rejestrowane raz dziennie przez 16 miesięcy, a następnie raz w miesiącu.
WAGA CIAŁA: Tak
– Masy ciała były rejestrowane co tydzień przez 12 tygodni, a następnie co miesiąc
BADANIE HFTHALMOSCOPIC: Brak danych
HAEMATOLOGIA: Brak danych
CHEMIOLOGIA KLINICZNA: Brak danych
URINALYSIS: Brak danych
NEUROBEHAVIOURAL EXAMINATION: Brak danych
Dane zostały zarejestrowane w NTP Carcinogenesis Bioassay Data System. Elementy danych zawierały informacje opisowe na temat substancji chemicznych, zwierząt, projektu eksperymentalnego, przeżywalności, masy ciała i indywidualnych wyników patologicznych.
Ofiary i patologia: Nekropsja i badanie histopatologiczne wykonane na wszystkich zwierzętach, tam gdzie było to możliwe. Podczas nekropsji wszystkie narządy i tkanki były badane pod kątem rażąco widocznych zmian chorobowych. Tkanki zostały zakonserwowane w 10% obojętnej zbuforowanej formalinie, osadzone w parafinie, pocięte i zabarwione hematoksyliną i eozyną. Badaniu poddano następujące tkanki: zmiany rażące i masy tkankowe, węzły chłonne żuchwowe, ślinianka, kość udowa, w tym szpik, tarczyca, przytarczyce, jelito cienkie, okrężnica, wątroba, prostata / jądro lub jajniki / macica, serce, przełyk, żołądek, mózg, grasica, tchawica, trzustka, śledziona, skóra, płuca i oskrzela główne, nerki, nadnercza, pęcherz moczowy, przysadka mózgowa, oczy (jeśli rażąco nieprawidłowe) i gruczoł sutkowy. Statystyki: Analizy przeżycia: Kaplan i Meier (1958); Cox (1972) i Tarone (1975). Wszystkie podane wartości P dla analizy przeżycia są dwustronne. Obliczanie częstości występowania dla zmian nowotworowych i nienowotworowych. Analiza zapadalności na nowotwory: Mantel i Haenszel (1959). W analizie zapadalności na nowotwory zastosowano testy z korekcją ciągłości, a podane wartości P są jednostronne. Analizy tabeli życia – metoda Mantela-Haenszela (1959) użyta do uzyskania ogólnej wartości P. Metoda tabeli życia Coxa (1972) i Tarone (1975). Podstawową zmienną braną pod uwagę w tej analizie jest czas do śmierci z powodu nowotworu. Analizy guzów przypadkowych– (Haseman, 1984) Analizy nieskorygowane–Pierwotnie, metody skorygowane o przeżycie są używane do oceny występowania guzów. Dokładny test Fishera dla porównań parami i test trendu liniowego Cochran-Armitage (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Objawy kliniczne: obserwowane skutki, związane z leczeniem Śmiertelność: obserwowana śmiertelność, związana z leczeniem Masa ciała i zmiany masy ciała: obserwowane skutki, związane z leczeniem Wyniki histopatologiczne: nienowotworowe: brak obserwowanych skutków Wyniki histopatologiczne: nowotworowe: brak obserwowanych skutków Szczegóły dotyczące wyników: Śmiertelność – Chociaż śmiertelność była zależna od dawki u samców szczurów (przeżycie końcowe: kontrola pojazdu 36/50, niska dawka 26/50, wysoka dawka 20/50), wiele wczesnych zgonów u samców poddanych dawkowaniu było związanych z podawaniem pokarmu. Przeżywalność samców otrzymujących wysokie dawki była znacząco niższa niż samców kontrolnych po 103 tygodniu.
Waga ciała – Masa ciała samców szczurów otrzymujących wysokie dawki była o 5%-8% niższa niż masa ciała samców kontrolnych po 59. tygodniu.
Wyniki badań guzów – Nie stwierdzono istotnych zmian w częstości występowania zmian nowotworowych lub nienowotworowych, które uznano za związane z podawaniem ksylenów (mieszanych).
Wyniki badań jąder – Chociaż ogólna częstość występowania guzów komórek śródmiąższowych była porównywalna w grupach samców szczurów (kontrola pojazdu, 43/50; niska dawka,38/50; wysoka dawka, 41/49), analizy skorygowane o przeżywalność wykazały zwiększoną częstość występowania w grupie wysokiej dawki w stosunku do kontroli pojazdu. Ten pozorny efekt był spowodowany głównie śmiercią zwierząt między tygodniem 62 a 92, dla których częstość występowania guzów komórek śródmiąższowych wynosiła 13/13 dla grupy wysokiej dawki w porównaniu z 4/9 dla kontroli pojazdu. Częstość występowania guzów była porównywalna w pozostałych przedziałach czasowych. Wątpliwe jest, czy ten marginalny efekt jest związany ze związkiem.
Układ krwiotwórczy i przysadka mózgowa – U samców szczurów obserwowano związane z dawką zmniejszenie częstości występowania białaczki z komórek jednojądrowych (kontrola pojazdu,22/50; mała dawka, 18/50; duża dawka, 11/50) oraz gruczolaka lub raka przysadki mózgowej (łącznie) (kontrola pojazdu, 24/49; mała dawka, 22/50; duża dawka, 12/45). Jednak różnice te wynikały głównie ze zmniejszonej przeżywalności grupy otrzymującej duże dawki w stosunku do grupy kontrolnej.
Płeć: samiec/kobieta Podstawa dla poziomu efektu: inne: brak dowodów na rakotwórczość ksylenów (mieszanych) dla samców lub samic szczurów F344/N podawanych w dawce 250 lub 500 mg/kg Uwagi dotyczące wyniku: inne: Typ efektu: rakotwórczość (informacja zmigrowana) Wnioski: Nie znaleziono dowodów na rakotwórczość związaną z leczeniem po podaniu przez zgłębnik mieszanych ksylenów samcom i samicom szczurów F344/N w dawkach 0, 250 lub 500 mg/kg masy ciała/dzień przez okres do 103 tygodni. Streszczenie:

Zbadano rakotwórczość mieszanych ksylenów u samców i samic szczurów F344/N po podaniu doustnym (przez zgłębnik) w dawkach 0, 250 lub 500 mg/kg masy ciała/dobę przez 103 tygodnie. Zwierzęta obserwowano pod kątem przeżywalności, objawów klinicznych i przyrostu masy ciała oraz poddawano pełnej nekropsji z histopatologią tkanek przy uśmierceniu. Nie było dowodów na rakotwórczość związaną z leczeniem u żadnej z płci w tych warunkach.