Po pierwsze, zespół redakcyjny wita Cię w szczegółowym temacie badawczym „WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders.” Doceniamy ciężką pracę i wybitny wkład wszystkich autorów. Domeny WW są dobrze znane ze swojego udziału w pośredniczeniu w interakcjach białko-białko, a szczególnie z roli w przekazywaniu wielu kaskad sygnałowych. Domeny WW pośredniczą w tych interakcjach poprzez rozpoznawanie motywów peptydowych bogatych w prolinę oraz fosforylowanych miejsc serynowo-treoninowo-prolinowych. Znajdują się one w wielu różnych białkach strukturalnych i sygnalizacyjnych, które są potrzebne w wielu procesach komórkowych. Nasza ostatnia analiza ludzkiego proteomu wykazała istnienie co najmniej 52 białek zawierających domenę WW i ponad 10 000 białek wszystkich gatunków, które odgrywają różne role w ważnych procesach komórkowych (1). Dysregulacja kaskad sygnalizacyjnych z udziałem domen WW zaburza prawidłową fizjologię i prowadzi do stanów chorobowych. Rzeczywiście, białka domeny WW i ich kompleksy wiążące partnerów zostały powiązane z głównymi chorobami człowieka, w tym z nowotworami, chorobami układu nerwowego i zaburzeniami metabolicznymi. Na przykład, białka domeny WW YAP i TAZ szlaku Hippo uczestniczą w regulacji zachowania macierzystości komórek, homeostazy tkankowej i nowotworzenia, co czyni je celem dla nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych (Chen et al.). Co ważne, gen supresora guza WWOX został ostatnio uznany za jeden z pięciu nowych czynników ryzyka w chorobie Alzheimera (2).

Jeszcze nasze zrozumienie i fundamentalna wiedza o całej rodzinie białek domeny WW są bardzo ograniczone. To skłoniło nas do zaproponowania czasopismom Frontiers specjalnego numeru tematycznego omawiającego najnowszą wiedzę i postępy w zakresie białek domeny WW w fizjologii i chorobach. Wcześniej uruchomiliśmy numer tematyczny poświęcony supresorowi nowotworów WWOX (WW domain-containing oxidoreductase), który został opublikowany w Experimental Biology and Medicine w 2015 roku. W ciągu ostatnich kilku lat, sygnały alarmowe od rodziców nowonarodzonych pacjentów z niedoborem WWOX popchnęły nas do zaproponowania tego konkretnego numeru. Te nieszczęśliwe małe aniołki cierpią na ciężkie choroby neuronalne, na które niestety wciąż nie ma lekarstwa. Nasze wysiłki, które dedykujemy pacjentom z WWOX i ich rodzicom, mają na celu wzbogacenie naszej dyskusji na ten ważny temat i burzę mózgów nowych miejsc, aby pomóc w walce z chorobami pokrewnymi.

Co nowego? Przedstawimy artykuły dotyczące szlaków sygnałowych regulowanych przez domenę WW, a następnie zaprezentujemy artykuły dotyczące WWOX w fizjologii i chorobach. Po pierwsze, Koganti i wsp. dokonali przeglądu białek hamujących rodziny Smurf dla szlaków sygnałowych białka morfogenetycznego kości (BMP) i transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) i zajęli się ich kluczową rolą w progresji nowotworów. Jako ligaza C2-WW-HECT E3, Smurf1 jest białkiem onkogennym, podczas gdy Smurf2 działa jako białko supresorowe i onkogenne. Onkogenna funkcja Smerf2 wynika z jego stabilizacji KRAS, EGFP i upregulacji szlaku Wnt/β-katenina. Opisano również udział białek Smerf w migracji komórek nowotworowych, metastazie i autofagii. Następnie, w ramach pokrewnej ścieżki, Chen i wsp. dokonali przeglądu wszechobecnej funkcji szlaku sygnałowego Hippo dla rozwoju narządów, ze szczególnym uwzględnieniem białek z domeną WW – YAP i TAD. Dysregulacja szlaku sygnałowego Hippo prowadzi do rozrostu organów i postępu nowotworów (Chen i in.). W warunkach fizjologicznych, YAP i TAZ regulują rozwój embrionalny, wzrost organów, regenerację tkanek, pluripotencję komórek macierzystych i nowotworzenie. Chen i wsp. zwrócili uwagę na kluczową rolę YAP/TAZ w równoważeniu nisz komórek macierzystych, co jest ważne zarówno dla normalnego rozwoju, jak i progresji nowotworów. Badania wspierające WWOX wskazują również, że białko to może nadzorować szlak sygnałowy Hippo od góry poprzez oddziaływanie z białkami w szlakach TGF-β, hialuronidazy Hyal-2 i Wnt/β-kateniny (Chen i wsp.). Na poparcie tej tezy w niedawnym badaniu wykazano, że downregulacja WWOX skutkuje opornością na tamoksyfen w raku piersi z powodu inaktywacji sygnalizacji Hippo (3). Lee i Liou opisali strukturę i charakter funkcjonalny Pin1. Jako rodzina izomerazy peptydylowo-prolylowej cis-trans (PPIase), Pin1 katalizuje izomeryzację cis/trans reszt proliny w fosforylowanych motywach serynowo-treoninowo-prolinowych (S/T-P) substratów. Domena WW Pin1 preferencyjnie wiąże liczne substraty białkowe posiadające konfigurację trans fosforylowanego motywu S/T-P, które są niezbędne w takich procesach komórkowych jak cykl komórkowy, transkrypcja, uszkodzenia DNA i apoptoza. PPIaza katalizuje izomeryzację cis do trans, podczas gdy może to utrudniać domenie WW wiązanie substratów.

W odniesieniu do obszaru WWOX, Jamous i Salah dokonali przeglądu roli WWOX i innych białek domeny WW w tumorigenezie raka piersi. Podobnie Pospiech i wsp. opisali historię badań nad WWOX i ich związek z progresją raka piersi. Tanna i Aqeilan omówili wykorzystanie modeli zwierzęcych do oceny funkcji WWOX in vivo. Przegląd obejmuje modele gryzoni, ryb i much. Omówiono defekty w opóźnieniu wzrostu, metabolizmie, reprodukcji, układzie nerwowym i wczesnej śmierci. Saigo i wsp. dokonali przeglądu białek hamujących dla WWOX, a w szczególności TMEM207. Domena WW WWOX wiąże się z motywem PPxY w TMEM207. Omówiono udział TMEM207 w patogenezie nowotworów. Hussain i wsp. wykorzystali metody eksperymentalne i zidentyfikowali białka wiążące WWOX. Interaktory WWOX są związane z metabolicznymi szlakami rozkładu białek, węglowodanów i lipidów. McBride i wsp. donoszą, że delecja WWOX w mysich komórkach B prowadzi do niestabilności genomowej, transformacji nowotworowej i gammopatii monoklonalnych. Podczas gdy utrata WWOX u noworodków prowadzi do poważnych chorób neuronalnych i wczesnej śmierci, Liu i wsp. dokonali przeglądu kaskady agregacji białek indukowanej downregulacją WWOX, która powoduje neurodegenerację. Dodatkowo, omówiono przełączanie fosforylacji WWOX przy Tyr33 dla odpowiedzi przeciwnowotworowej na Ser14 dla progresji choroby (np. raka i AD). Tłumienie fosforylacji Ser14 przez peptyd palca cynkowego Zfra blokuje wzrost raka i przywraca utratę pamięci u myszy (4, 5).

Na koniec, co jest pilne dla pola? Byłoby to bardzo ważne, aby mieć lekarstwo dla noworodków pacjentów, którzy cierpią na poważne choroby neuronalne z powodu niedoboru WWOX, i zapewnić całkowite zakończenie ciężkiej progresji neurodegeneracji u pacjentów z AD. Na przykład, skuteczny lek, aby zmniejszyć drgawki w noworodków pacjentów byłoby bardzo korzystne dla nich. Wstępne wyniki leczenia klinicznego pokazują, że pomimo mutacji, wymuszona transkrypcja genu WWOX wydaje się być realnym podejściem do zmniejszenia objawów napadów u pacjentów z neurodegeneracją (komunikacja osobista z Dr. D. S. Lin z Taipei Medical University). Co więcej, blokowanie downregulacji WWOX u osób w średnim wieku prawdopodobnie zapobiegnie rozwojowi AD.

W uwagach końcowych, możliwe jest zaprojektowanie terapii ukierunkowanej na WWOX. SERS (Surface-enhanced Raman scattering) wzmocniony sygnał spektroskopii ramanowskiej może być stosowany do wykrywania i obrazowania próbek biologicznych in vitro lub in vivo. W ostatnim czasie udało się wykorzystać przeciwciało EGFR do zaprojektowania znaczników ramanowskich w celu namierzenia wzmocnionego EGFR w komórkach glejaka (6). Podobnie, znaczniki ramanowskie mogą być zaprojektowane do identyfikacji ekspresji WWOX i jego fosforylacji w prawidłowych neuronach i komórkach glejaka w mózgu, ułatwiając w ten sposób obrazowanie, diagnozowanie i leczenie. Należy jednak liczyć się z trudnościami w obrazowaniu mózgu u pacjentów, co wymaga dalszych innowacji technicznych. Małe cząsteczki, takie jak syntetyczne substancje chemiczne lub peptydy, mogą bezpośrednio wspierać leczenie pacjentów w klinikach, gdy tylko zostaną funkcjonalnie zatwierdzone i dopuszczone do użytku klinicznego. Peptydy zfra mogą być stosowane jako opcje terapeutyczne i strategie ukierunkowane na nowotwory i choroby neuronalne związane z niedoborem WWOX (4, 5).

Wkład autorów

N-SC zainicjował pisanie oryginalnego manuskryptu, poprawił, proof read, omówił ze współautorami i sfinalizował manuskrypt. RL i C-IS przeczytali, poprawili i sprawdzili manuskrypt. RA przyczynił się częściowo do napisania, poprawił i sprawdził manuskrypt.

Funding

Grant supports for this work: (1) N-SC lab supported by the Ministry of Science and Technology, Taiwan (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 and 107-2320-B-006-005) and the National Health Research Institute (NHRI-EX107-10734NI). (2) Laboratorium RL wspierane przez Canadian Institutes of Health Research grant (PJT-148657). (3) Laboratorium C-IS wspierane przez Ministry of Science and Technology, Taiwan (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) RA lab supported by European Research Council (ERC)-Consolidator Grant under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program (grant agreement No. 682118) and Israel Science Foundation (grant agreement No. 1574/15).

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

.