Od ponad 100 lat muszka owocowa Drosophila melanogaster odgrywa główną rolę w badaniach biomedycznych, ujawniając podstawowe zasady genetyki i rozwoju, oświetlając ludzkie zdrowie i choroby oraz przynosząc naukowcom sześć nagród Nobla.

Dlaczego te muchy nadal przyciągają tak wielkie zainteresowanie naukowców, nawet gdy narzędzia badawcze stały się bardziej wyrafinowane na przestrzeni dziesięcioleci?

Zdobądź więcej wiadomości HMS tutaj.

Harvard Medicine News zapytał samookreśloną „osobę od much” Stephanie Mohr, wykładowcę genetyki w Harvard Medical School i autorkę książki First in Fly: Drosophila Research and Biological Discovery, o wyjaśnienie.

Jako dyrektor Drosophila RNAi Screening Center w HMS, Mohr pomaga badaczom muszek owocowych w przesiewaniu komórek, produkcji zapasów muszek i usługach bioinformatycznych. Od ponad 15 lat bada również muszki owocowe.

HMN: Jak zaczęłaś pracę jako „osoba zajmująca się muszkami”?

MOHR: Byłam studentką Wesleyan University w Middletown, Connecticut, i miałam pracę w ramach stypendium, polegającą na zmywaniu naczyń dla wydziałów biologii i biochemii. Siedziałam tam, wkładałam jedną wannę naczyń do autoklawu i wyjmowałam je, a w międzyczasie odrabiałam pracę domową. Laboratorium much nie zrobiło na mnie zbyt dużego wrażenia, ponieważ zawsze było wyposażone w ten sam zestaw naczyń, te identyczne butelki wielkości połowy pinty, używane do hodowli much. Inne laboratoria miały olbrzymie cylindry, kolby i zlewki różnych rozmiarów. To wydawało się być powodem do osądzania! Byłem pierwszoroczniakiem – co ja tam wiedziałem?

Później, w szkole dla absolwentów, nie dostałem się do laboratorium, o które byłem najbardziej podekscytowany, więc byłem tak jakby zawieszony. Zapytałem instruktora, czy mógłbym zrobić dodatkową rotację w jego laboratorium, które było laboratorium much. Czułem się jak ostatnia deska ratunku, ale okazało się, że intelektualnie idealnie do siebie pasują. W końcu został moim promotorem doktoratu i od tego czasu studiuję muszki.

HMN: Dlaczego tak wiele badań przeprowadzono na muszkach owocowych?

MOHR: To po części przypadek, a po części racjonalne działanie. Nie ma żadnego szczególnego powodu, dla którego miałaby to być ta mucha, ale fakt, że Drosophila melanogaster się przyjęła, dostarczył wielu strategicznych korzyści.

W porównaniu z ludźmi, ma prosty genom z tylko czterema parami chromosomów. We wczesnych latach, to była znacząca przewaga. Ponadto, niektóre tkanki muchy mają wysoce poliploidalne chromosomy – wiele kopii chromosomów w obrębie jednej komórki – co, nawet przy użyciu mikroskopii z początku XX wieku, pozwoliło wczesnym genetykom zobaczyć rzeczy, których nie mogli zobaczyć w zwykłych komórkach. Mogli oni dosłownie zobaczyć coś takiego jak inwersja w DNA, gdzie fragment chromosomu został odwrócony. To była wielka sprawa także dla badań.

Jedną z najbardziej ekscytujących rzeczy, jakich dowiedzieliśmy się w erze postgenomicznej, jest to, jak niesamowicie konserwowane są geny i ścieżki oraz działania genetyczne, które kontrolują zjawiska na poziomie organizmu. Na początku nie miało znaczenia, jak bardzo muchy są podobne do ludzi, ponieważ uczyliśmy się czegoś użytecznego na podstawowym poziomie o tym, jak działa dziedziczenie. Teraz zdaliśmy sobie sprawę, jak wiele jest podobieństw i jak te podobieństwa mogą być wykorzystane do nauki o ludzkim zdrowiu i chorobach.

A następnie na poziomie praktycznym, Drosophila ma krótki cykl życia około dwóch tygodni, a samice mają dużo potomstwa – mogą złożyć setki jaj w ciągu kilku dni. Obie te cechy czynią je doskonałym systemem do eksperymentów genetycznych. Łatwo je też hodować w laboratorium, żyją z mieszanki mączki kukurydzianej, cukru i drożdży, łatwo też odróżnić samce od samic.

HMN: Czego muszki owocowe nauczyły nas o genetyce i biologii?

MOHR: Pełna lista byłaby bardzo długa! Już na samym początku muszka była bardzo istotna dla zrozumienia mechanizmów dziedziczenia. Innym obszarem, w którym muchy miały niesamowity wpływ, jest biologia rozwoju i transdukcja sygnału, czyli sposoby, w jakie komórki otrzymują i odpowiadają na wiadomości. Część tego dziedzictwa pozostała w nazwach, które nadaliśmy szlakom sygnałowym u ludzi, takich jak Notch, nazwany tak ze względu na karbowany wzór, który mutacja genu może tworzyć na skrzydłach muchy. Muchy nauczyły nas, jakie są składniki wielu szlaków sygnałowych, jak są one połączone ze sobą i co działa na nie pozytywnie i negatywnie.

Fajnym przykładem specyfiki sygnalizacji jest polaryzacja planarno-komórkowa. To trochę za dużo powiedziane, ale odnosi się do komórek na płaskiej powierzchni, które mają polaryzację, kierunek. Jeśli spojrzysz na swoje przedramię, zobaczysz małe włoski, a większość z nich jest skierowana w tym samym kierunku. Gdyby kilka z nich było skierowanych w inną stronę, nie byłoby to nic wielkiego, ale w czymś takim jak ucho wewnętrzne, te zorientowane projekcje umożliwiają nam słyszenie. Wczesna praca w odkrywaniu jak biegunowość jest ustalona na płaszczyźnie komórek została wykonana w Drosophila.

Podobnie, Drosophila miała głęboki wpływ na nasze zrozumienie normalnego rozwoju, gdzie trzeba powiedzieć komórkom dzielić, potem przestać dzielić, potem przyjąć tożsamość. To z kolei ma ogromny wpływ na nasze rozumienie raka, gdzie wszystkie te same rodzaje rzeczy poszły nie tak. Moim zdaniem istnieje bezpośredni związek między pracą nad rozwojem muchy a tym, co teraz wiemy o raku i terapiach przeciwnowotworowych, które działają na te szlaki.

Jest wiele innych przykładów tego, czego nauczyliśmy się od Drosophili, np. jak muchy pomogły nam rozpoznać, że promieniowanie rentgenowskie jest silnym mutagenem, odkryć mechanizmy komórkowe wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, zrozumieć genetykę zachowania – lista jest długa. Nie mógłbym zmieścić wszystkich przykładów nawet w tej książce.

HMN: Oczywiście, muszki owocowe nie są ludźmi. Jak bardzo są one przydatne do zrozumienia ludzkiego zdrowia i choroby?

MOHR: Są dwie odpowiedzi, których bym udzielił. Jedną z nich jest podstawowe zrozumienie. Jeśli chcesz wiedzieć, co robią wszystkie części, łatwiej jest zacząć od prostszego modelu. Kiedy już zidentyfikujesz, co dany gen robi w jednym organizmie, co możemy zrobić u muchy ze względną łatwością, możesz poszukać podobnych genów w bardziej złożonych organizmach i postawić racjonalne hipotezy na temat ich aktywności. Okazało się to w kółko użytecznym podejściem.

Druga odpowiedź jest taka, że muchy służą jako żywa szalka Petriego. Mogę łatwo wyhodować dziesiątki tysięcy muszek o tym samym genotypie, szybko ocenić efekty mutacji i dowiedzieć się, co jest nie tak na poziomie komórkowym. Jest to szczególnie przydatne, gdy badamy genetyczne podłoże ludzkich chorób. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom oraz znane i podejrzewane przypadki chorób dziedzicznych prowadzą do znalezienia wielu dobrych kandydatów na geny, które wydają się wpływać na prawdopodobieństwo zachorowania na daną chorobę. Niektóre z nich okażą się prawdziwe, a niektóre będą czerwonymi śledziami. Muchy oferują platformę, aby rozpocząć sortowanie przez tych kandydatów i zawęzić prawdziwych winowajców.

Wiemy teraz, że około 60 procent wszystkich ludzkich genów, a 75 procent genów związanych z chorobami, mają odpowiedniki, lub ortologów, w Drosophila. Studiowanie tych genów nauczyło nas o całym szeregu mechanizmów chorobowych. Jednym z obiecujących obszarów są choroby związane z wiekiem, w tym choroby neurodegeneracyjne. Muszki żyją przez około dwa lub trzy miesiące. To wystarczająco długo, aby zaobserwować zmiany związane z wiekiem – spowalniają one z wiekiem w sposób podobny do tego, co dzieje się u ludzi – ale wystarczająco krótko, aby przyspieszyć badania.

HMN: Co sprawiło, że zdecydowałeś się napisać tę książkę dla nie-naukowców?

MOHR: Jeśli chcemy przekonać społeczeństwo do dalszego inwestowania w badania, myślę, że mamy obowiązek pokazać, co te badania dają. To ważne dla naukowców pracujących w każdym systemie, aby znaleźć sposoby na wysłanie wiadomości, że inwestycje w badania biologiczne i biomedyczne mają trwałą wartość.

Jestem jedynym naukowcem w mojej rodzinie. Przez lata znalazłem sposoby, aby wyjaśnić im, co jest dla mnie interesujące w badaniach nad muchami i dlaczego oni też mogą być zainteresowani. Znajduję się wyjaśniając nawet do innych kolegów w biologii, jak i dlaczego Drosophila nadal być istotne modelu. Czułem, że książka może być przydatna w przekazywaniu tej historii szerzej.

I wydaje się, że ludzie chcą wiedzieć. Słyszę od ludzi, którzy mówią: „O, tak, w liceum patrzyłem na czerwono- i białookie muchy”. Mogą się do tego odnieść i są zdumieni i zachwyceni, jak sądzę, aby dowiedzieć się więcej o tym, co ludzie robią z muchami dzisiaj i usłyszeć niektóre z historii o ludzkiej chorobie.

Ten wywiad został zredagowany dla długości i jasności.

.