TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom det finns bevis för att Wiedemann-Steiner-syndromet (WDSTS) orsakas av en heterozygot mutation i MLL-genen (KMT2A; 159555) på kromosom 11q23. KMT2A-genen är involverad i histonmodifiering.

Wiedemann-Steiner-syndromet är ett medfött missbildningssyndrom som kännetecknas av hypertrichosis cubiti i samband med kortväxthet; Konsekventa ansiktsdrag, inklusive långa ögonfransar, tjocka eller välvda ögonbryn med en lateral utbuktning, bred näsbrygga och nedåtgående och vertikalt smala palpebralsprickor; mild till måttlig intellektuell funktionsnedsättning; beteendesvårigheter; och hypertrikos på ryggen (sammanfattning av Jones et al., 2012 och Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) rapporterade om en kaukasisk pojke med tillväxtbrist före och efter födseln, psykomotorisk fördröjning och ett runt och platt ansikte, kort näsa, hypertelorism, långt philtrum, korta gomsprickor, lågt placerade öron och högt böjd gom. Andra fynd var bland annat en alternerande konvergent skelning, dilatation av njurkalotten samt korta och tjocka lemmar.

MacDermot et al. (1989) rapporterade om en mor och dotter med håriga armbågar som också hade kortväxthet, rhizomelisk förkortning av lemmarna, runt ansikte och tung käke. MacDermot et al. (1989) rapporterade också ett sporadiskt fall hos en 7-årig pojke med kortväxthet och ansiktsdysmorfism som omfattade nedåtgående palpebralsprickor, mild hypertelorism och kort näsa med tjocka alae.

Flannery et al. (1989) beskrev en 4,8-årig flicka med håriga armbågar och kortväxthet som också hade ansiktsasymmetri, utvecklingsförsening och försenat tal. Hon hade hypertrikos på de distal-laterala armarna och proximal-laterala underarmarna, där håret var längre, mörkare och något grövre än det normala håret på armarna. Ansiktsdragen omfattade hypotoni och vänstersidig hypoplasi, vänster ptos, epikantala veck och högt välvd gom; hon hade också generaliserad hypotoni.

Edwards et al. (1994) beskrev en 3,25-årig flicka med håriga armbågar, ansiktsasymmetri och försenat tal. Hon hade högersidig hypoplasi i ansiktet och höger ptos. Det fanns fläckvis hypertrikos som omfattade den högra sidan av läppen och det högra zygomatiska området, den laterala halvan av varje arm mellan deltoideusinsatsen och armbågen, den högra sidan av bålen bakåt och den högra bakre delen av låret. Längden låg mellan 75:e och 97:e centilen, och det fanns inga tecken på tillväxtasymmetri annat än i ansiktet. Edwards et al. (1994) noterade likheter mellan den här patienten och den flicka som beskrevs av Flannery et al. (1989) och föreslog att de kan ha ett distinkt hypertrichos-syndrom i samband med asymmetrisk ansiktstillväxt och försenad utveckling.

Steiner och Marques (2000) rapporterade en 8-årig flicka med manifestationer som liknar dem hos den patient som beskrivs av Wiedemann et al. (1989). Hon föddes efter en okomplicerad graviditet och hade en födelsevikt på 2 740 gram, med en födelselängd på 45 cm och en occipitofrontal huvudomkrets (OCF) på 33 cm. Föräldrarna var inte släkt med varandra. Vid 4 månaders ålder noterades hypotoni. Patienten hade mild till måttlig mental retardation och tillväxtbrist. Fysiska kännetecken var dolichocefali, telecanthus, mild synophrys, smala och nedåtgående palpebralsprickor, låg näsbrygga, långt och brett philtrum, tunn överläpp, högt böjd gom, sakrala grop och mild klinodaktylitik i det femte fingret. Hon hade till en början lätt hypertrikos som blev mer accentuerad med åldern och var tydligast på lemmarna, särskilt vid armbågarna, och på ryggen. Utvärderingar för medfödda fel i ämnesomsättningen, TORCH-infektion, kromosomavvikelser och endokrinologiska avvikelser var alla normala. Radiologisk utvärdering visade normala skelettben och normal benålder. CT av hjärnan, EEG, ekokardiogram och ultraljud av buk och bäcken var normala.

Visser et al. (2002) rapporterade 2 holländska flickor med håriga armbågar, kortväxthet, lätt dysmorfisk facies och psykomotorisk utvecklingsförsening. En av flickorna hade ptos på vänster öga och mild generaliserad hypotoni; hypotonin försvann spontant vid 2 års ålder. I en litteraturgenomgång fann Visser et al. (2002) rapporter om 26 fall av hypertrichosis cubiti sedan den första rapporten av Beighton (1970). I ungefär tre fjärdedelar av fallen var hypertrichosis cubiti isolerad eller associerad med enbart kortväxthet (se 139600), medan de återstående fallen innehöll kortväxthet samt andra drag som ansiktsdysmorfism, lemavvikelser och psykomotorisk retardation eller språkförsening.

Polizzi et al. (2005) rapporterade 2 obesläktade flickor med håriga armbågar, kortväxthet, ansiktsdysmorfism och mental retardation. Den ena var en 11-årig flicka, ursprungligen beskriven av Sorge et al. (2002), vars kännetecken omfattade markerad dolichocefali och en hög, framträdande panna, nedåtgående ögon, lågt placerade öron, stora ögonbryn som var sparsamma medialt, liten näsa med triangulärt formade näsborrar, kort philtrum med liten mun, högt böjd gom, bilateral klinodaktyli för det femte fingret, djupa handflats- och plantarfalsar samt mild mental retardation med hyperaktivitet. Den andra patienten var en 7-årig flicka som hade brakycefali, liten panna, stora öron, tunn näsa, tunna läppar, oregelbundna tandkanter, asymmetrisk bröstkorg med pectus excavatum, försenad benålder och mild till måttlig mental retardation. Vid en genomgång av 28 tidigare rapporterade fall av håriga armbågar konstaterade Polizzi et al. (2005) att individer med håriga armbågar grovt sett kunde delas in i två grupper: de med och de utan associerade systemiska fynd. De noterade att laboratorieundersökningar, inklusive fullständiga endokrinologiska och metabola utvärderingar, inte var avslöjande i de tidigare rapporterade fallen samt hos de nuvarande 2 patienterna, vilket tyder på att omfattande tester hos dessa patienter kan vara oönskade. Histologiska undersökningar av hår från de drabbade områdena hade visat normala fynd, även om en hög procentandel (mer än 90 %) av hårsäckar i anagenfasen noterades, vilket skulle kunna förklara den längre längden på det överflödiga håret.

Koc et al. (2007) rapporterade en 8-årig turkisk flicka, född av samkönade föräldrar, som remitterades för kortväxthet och utvecklingsförsening. Hon hade hyperextensiva armbågar med lokaliserad hypertrikos. Håret på armbågarna var ovanligt längre, mörkare och grövre än på andra ställen. Hon var smal med en längd på 3:e centilen och hade mikrocefali, triangulärt och asymmetriskt ansikte, hög panna med tjocka ögonbryn, långa ögonfransar, nedåtgående palpebralsprickor, bilateral ptos, hög och bred näsbro, tunn överläpp, stora anteverterade öron och en lång, tunn, svullnackad hals. Hon hade också fördröjd benålder och gränsfall till mental retardation. En 22-årig bror, som inte undersöktes, hade mental retardation och en talstörning, men hade enligt familjen inte hypertrikos. Koc et al. (2007) noterade fenotypiska likheter med Floating-Harbor-syndromet (136140).

Jones et al. (2012) studerade 6 patienter med hypertrichosis cubiti som också hade distinkta, konsekventa ansiktsegenskaper inklusive långa ögonfransar, tjocka eller välvda ögonbryn med en lateral utbuktning samt nedåtgående och vertikalt smala palpebralsprickor. Patienterna hade också lätt till måttlig intellektuell funktionsnedsättning och beteendesvårigheter. Förutom håriga armbågar hade patienterna alla överdriven hårväxt på ryggen med en virvelliknande fördelning. Alla 6 var under den 10:e centilen för längd, och en sacral dimple observerades hos 4 av de 6 patienterna.

Koenig et al. (2010) rapporterade 3 obesläktade patienter med egenskaper som liknar dem som rapporterats av Wiedemann et al. (1989) och Steiner och Marques (2000). De 2 flickorna och 1 pojken hade mental retardation och en distinkt ansiktsgestalt som blev tydligare i tonåren. Funktionerna omfattade hypertelorism, smala och nedåtgående palpebralsprickor, bred näsa, tjocka ögonbryn med synophrys, långt philtrum, liten mun med högt böjd gom och korta fingrar och/eller tår med korta mellanfingrar och klinodaktyli V. Tidigt i livet hade dessa patienter hypotoni och bristande tillväxt. De två flickorna hade hypertrikos och en flicka fick kramper. Den ena flickan hade en pericentrisk inversion av kromosom 9 och den andra flickan hade en interstitiell duplikation av kromosom 12q14.1 som ärvdes från hennes opåverkade mor. Pojken hade normala karyotyp- och array-CGH-resultat. Koenig et al. (2010) drog slutsatsen att detta utgör ett distinkt och igenkännbart sporadiskt syndrom.

Miyake et al. (2016) rapporterade 6 obesläktade barn, i åldrarna 3 till 9 år, med WDSTS. Ett var av australiskt ursprung och 5 var japaner. Fem patienter var tillgängliga för detaljerad klinisk utvärdering. Gemensamma kännetecken var tjocka ögonbryn, långa ögonfransar, nedåtgående palpebralsprickor, generaliserad hirsutism, hypertrichos på armbågar och rygg, kortväxthet, postnatal tillväxthämning, utvecklingsförsening och intellektuell funktionsnedsättning. Mer varierande kännetecken var bland annat bred näsbro med nedtryckt nässpets, tunna övre vermiljongränser, klinodaktyli, köttiga händer och hypotoni i spädbarnsåldern. Undersökning av benålder hos 3 patienter visade normala resultat. Miyake et al. (2016) noterade att flera av patienterna ursprungligen diagnostiserades med Kabukis syndrom (se t.ex. 147920), som visar fenotypisk överlappning med WDSTS och beror på mutationer i andra gener som är involverade i histonmodifiering, vilket tyder på störning av gemensamma funktionella molekylära vägar.

Jones et al. (2012) visade att Wiedemann-Steiner syndrom är en autosomalt dominant sjukdom.

Jones et al. (2012) utförde whole-exome-sekvensering hos 4 patienter med Wiedemann-Steiner-syndrom och identifierade heterozygota de novo trunkerande mutationer i MLL-genen (159555.0001-159555.0003) hos 3 av de 4 patienterna. Analys av MLL hos ytterligare 2 patienter med liknande fenotyp avslöjade ytterligare 2 trunkerande mutationer (159555.0004 och 159555.0005). Varianterna bekräftades genom Sanger-sekvensering, och ingen av dem hittades i dbSNP- eller 1000 Genomes Project-databasen, i 600 obesläktade kontroll-exomprofiler eller i DNA från de opåverkade föräldrarna. Jones et al. (2012) drog slutsatsen att haploinsufficiens av MLL orsakar Wiedemann-Steiner-syndromet. De noterade att den 1 patient hos vilken en mutation inte identifierades hade subtila fenotypiska skillnader: håret på hans armar låg vid den övre gränsen för det normala och var mer diffust än hypertrichosis cubiti hos de andra 5 patienterna, och hårväxten på ryggen var betydligt längre och sträckte sig upp till 12 cm. Dessutom var hans ansiktsdrag annorlunda, med avsaknad av nedåtgående palpebralsprickor. Jones et al. (2012) föreslog att denna individ hade en fenotyp inom spektrumet av WDSTS med en distinkt molekylärgenetisk grund.

I 6 obesläktade barn med WSS identifierade Miyake et al. (2016) 6 olika heterozygota mutationer i KMT2A-genen (se t.ex. 159555.0006-159555.0008). Mutationerna, som hittades genom whole-exome-sekvensering och bekräftades genom Sanger-sekvensering, visades ha uppstått de novo hos 4 av patienterna; fullständigt föräldra-DNA fanns inte tillgängligt för 2 patienter. Fyra av mutationerna resulterade i nonsense- eller ramförskjutningsmutationer, medan två var missense-mutationer som påverkade mycket konserverade rester. Funktionella studier av varianterna och studier av patientceller utfördes inte.