TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av bevis för att vibrationsurtikaria (VBU) orsakas av en heterozygot mutation i ADGRE2-genen (606100) på kromosom 19p13.

Autosomalt dominant vibrationsurtikaria kännetecknas av lokaliserad nässelutslag och systemiska manifestationer som svar på dermala vibrationer, med sammanfallande degranulering av mastceller och förhöjda histaminnivåer i serum (Boyden et al, 2016).

Patterson et al. (1972) beskrev en familj av svensk härkomst där medlemmar i minst 4 generationer uppvisade lokala erytematösa och ödematösa lesioner efter lokal stimulering av vibrations- eller friktionskaraktär. Ansiktsrelaterade eller generaliserade erytem och huvudvärk följde med allvarliga lokala reaktioner. Förhöjda plasmaaminnivåer påträffades i det venösa blod som återkom från en extremitet som utsattes för lämplig stimulering. Goetzl (1978) konstaterade att inom en viss familj visar de drabbade medlemmarna känslighet för samma specifika frekvensområde av vibrationer, vilket kan skilja sig från känsligheten i andra familjer.

Epstein och Kidd (1981) beskrev en form av fysisk urtikaria i en kristen libanesisk familj och betecknade den som dermodistortiv urtikaria (DDU). Sjukdomen kännetecknades av utveckling av pruritiska, erytematösa, ödematösa kutana svullnader som är begränsade till områden som utsätts för upprepad vibrations- eller sträckningsstimulering. Lesionerna utvecklades inom några minuter och försvann inom en timme. Omfattande stimulering ledde till systemiska reaktioner: svimning, huvudvärk och erytem i ansiktet. Histamin misstänktes vara mediator för de lokala och systemiska reaktionerna. Epstein och Kidd (1981) noterade likheter med den fenotyp som beskrevs av Patterson et al. (1972) men ifrågasatte om sjukdomarna var identiska.

Boyden et al. (2016) studerade en libanesisk familj i 3 generationer som segregerade autosomalt dominant vibrerande urtikaria. Som svar på repetitiv mekanisk stimulering av huden, såsom klädkontakt under träning eller handdukstorkning, hade de 9 drabbade familjemedlemmarna lokaliserade erytematösa, ödematösa, pruritiska nässelutslag, som ibland åtföljdes av rodnad i ansiktet, huvudvärk eller känslan av en metallisk smak. Identiska symtom kunde framkallas genom vibration av underarmen på en laboratorievirvel, med symtom som uppträdde inom 5 minuter efter stimulering och avtog inom 60 minuter. De drabbade personerna testades negativt för dermatografism. Episoder av vibrationsurtikaria åtföljdes av en ökning av serumnivåerna av histamin men inte av tryptas. Immunohistokemisk färgning av tryptas från dermala mastceller avslöjade en degranulering till följd av virvelutmaning som var mer utbredd hos patienterna än hos kontrollerna. Boyden et al. (2016) noterade likheter mellan presentationen i denna familj och den i en tidigare beskriven libanesisk familj i 5 generationer med dermodistortiv urtikaria (Epstein och Kidd, 1981). Dessutom fastställde Boyden et al. (2016) proband från en tredje libanesisk familj som segregerade dominant vibrerande urtikaria över fyra generationer. Ingen av familjerna var kända för att vara släkt med varandra, även om likheterna i deras fenotyp och ursprung starkt tydde på en gemensam förfader.

Förmedlingsmönstret för vibrerande angioödem i den familj som rapporterades av Patterson et al. (1972) överensstämde med autosomalt dominant arv.

Boyden et al. (2016) utförde kopplingssökningar av DNA från medlemmar av 2 libanesiska familjer med vibrerande urtikaria, varav 1 var den familj som ursprungligen beskrevs av Epstein och Kidd (1981), och identifierade en 2,2 Mb-region på kromosom 19p13 med en kombinerad lod-poäng på 7,224. Boyden et al. (2016) noterade att ADGRE2-genen finns inom en haplotyp på 1,7 Mb som delas av drabbade medlemmar i båda familjerna.

I en libanesisk familj i 3 generationer med autosomal dominant vibrerande urtikaria som kartläggs på kromosom 19p13, där de drabbade medlemmarna var negativa för mutationer i de urtikaria-associerade generna NLRP3 (606416) och PLCG2 (600220), har Boyden et al. (2016) utförde exomsekvensering och identifierade en heterozygot missense-mutation i ADGRE2-genen (C492Y; 606100.0001) som segregerade fullt ut med sjukdomen och som inte återfanns hos 1 105 libanesiska eller 100 israeliska kontroller, eller i offentliga variantdatabaser. Heterozygositet för C492Y-varianten var också fullständigt segregerad med sjukdom bland de 25 tillgängliga medlemmarna i den libanesiska femgenerationsfamiljen med ”dermodistortiv urtikaria” som tidigare rapporterats av Epstein och Kidd (1981), och hittades hos huvudpersonen i en tredje libanesisk familj med vibrerande urtikaria. Analys av ADGRE2-genen hos 60 patienter med olika sporadiska fysiska urtikarior avslöjade inga ytterligare mutationer. Funktionell analys visade att C492Y-substitutionen representerar en hypermorf variant som ger en funktionsökning i ADGRE2 genom att destabilisera det hämmande samspelet mellan alfa- och beta-underenheterna och därigenom sensibilisera mastceller för vibrationsinducerad degranulering. Boyden et al. (2016) drog slutsatsen att den ärftliga vibrationsurtikariafenotypen sannolikt återspeglar en överdrivning av ett normalt cellulärt svar på dermal vibration.

Epstein et al. (1981) sökte koppling av DDU med 18 markörer; nära koppling med 6 av dessa uteslöts. Den mest signifikanta positiva lod-poängen var för MNS på kromosom 4, som hade en maximal lod-poäng på 1,09 vid en theta på 0,24.