De duplicatie op Xp11.2, met name de Xp11.22-11.23 regio is syndromaal en is betrokken bij X-gebonden mentale retardatie. De chromosoomduplicatie kan de novo of familiaal zijn. Familiaire dragers van een kleine duplicatie (<1 Mb) vertonen X-gebonden recessieve overerving. Alle andere aangedane personen met een grotere duplicatie vertonen dominante expressie en vergelijkbare klinische fenotypen, ongeacht geslacht, duplicatiegrootte en X-inactivatiepatroon.

Xp11.22 omvat ongeveer 5 Mb DNA (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Een aantal pathogene deleties en duplicaties waarbij Xp11.22 betrokken is, zijn beschreven bij personen met een ontwikkelingsachterstand, een verstandelijke handicap en/of autisme. Deze fenotypes zijn toegeschreven aan veranderingen in het kopie aantal van verschillende genen waaronder HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 en FAM120C.

HUWE1Edit

Het HECT, UBA en WWE domein-bevattend eiwit 1 (HUWE1) is een HECT familie ubiquitine ligase gelegen op het X chromosoom op Xp11.22 met groeiende genetische verbanden met kanker en verstandelijke handicap. Expressie van het HUWE1 gen wordt gevonden in verschillende muisweefsels waaronder cortex, hippocampus, tong, oog, nier, lever, bijnier, en fibroblasten. Verhoogde kopieën van HUWE1 zijn geassocieerd met niet-syndromale verstandelijke handicap. Missense mutaties in HUWE1 komen in meerdere families met verstandelijke beperkingen voor, waaronder families met Juberg-Marsidi-Brooks syndroom. Patienten met missense mutaties in HUWE1 delen klinische kenmerken met patienten met een duplicatie van HUWE1. Dit suggereert dat zowel verhoogde als verlaagde HUWE1 functie geassocieerd zou kunnen zijn met verstandelijke handicap, maar bewijs van een in vivo modelsysteem dat deze mogelijkheid ondersteunt of weerlegt blijft afwezig.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specifiek Demethylase 5C) ook bekend als jumonji, A/T-rijk interactief domein 1C (JARID1C) is gelokaliseerd op het X-chromosoom op Xp11.22-p11.21. Het gen codeert voor een 1560 aminozuren tellend eiwit dat behoort tot de JARID1-subfamilie van Arid DNA-bindende eiwitten. Het eiwit bezit H3K4me3-specifieke demethylase activiteit en blijkt te functioneren als een transcriptionele repressor via het RE-1-silencing transcription factor (REST) complex.

De mutaties in KDM5C veroorzaken Claes-Jensen type syndromale X-gebonden verstandelijke handicap die wordt gekenmerkt door matige tot ernstige ID, spraakafwijkingen en andere klinische bevindingen zoals aanvallen en agressief gedrag bij sommige individuen. Er is ook een melding van een mutatie bij een patiënt met autismespectrumstoornis. Een studie toonde aan dat Kdm5c-knockout muizen aanpassings- en cognitieve afwijkingen vertonen die vergelijkbaar zijn met die in menselijke X-gebonden verstandelijke beperkingen en concludeerde dat de dynamiek van histon-methylering het neuronale netwerk beeldhouwt.

IQSEC2Edit

IQ motif and Sec7 domain 2 (IQSEC2), ook bekend als BRAG1 of IQ-ARFGEF, bevindt zich op het X-chromosoom op Xp11.22 en codeert voor guaninenucleotide-uitwisselingsfactor voor de ARF-familie van GTP-bindende eiwitten (ARFGEF). Het komt tot expressie in de neuronen en is betrokken bij de cytoskeletale organisatie, de morfologie van de dendritische wervelkolom en de excitatoire synaptische organisatie.

Mutaties in IQSEC2 worden op grote schaal geassocieerd in gevallen van X-gebonden niet-syndromale mentale retardatie, waarbij van sommige vrouwelijke dragers leerproblemen worden gemeld. Van dit gen is bekend dat het een belangrijke rol speelt bij het handhaven van de homeostase in de neurale omgeving van de menselijke hersenen. Een verandering in de activiteit van de guanine nucleotide uitwisselingsfactor kan van invloed zijn op de regulatie van actine cytoskelet organisatie en neuronale ontwikkeling in de hersenen door verminderde activering van het ARF6 substraat of een defect in de GTP-bindende activiteit.

Twee intragene duplicaties waarvan voorspeld wordt dat ze terminatiemutaties op het X-chromosoom veroorzaken, waarbij IQSEC2 betrokken is, werden in twee de novo gevallen geïdentificeerd, en een nonsense mutatie werd beschreven in drie andere mannelijke patiënten met een ernstige verstandelijke handicap en bijkomende klinische kenmerken, waaronder neonatale hypotonie, vertraagde motoriek, toevallen, strabismus, autistisch gedrag, stereotypische handbewegingen in de middellijn, microcefalie, weinig tot niet lopen, weinig tot geen taalvaardigheden, significante gedragsproblemen en licht afwijkende gelaatstrekken. Een nieuwe de novo mutatie in het IQSEC2-gen, geïdentificeerd via diagnostische exome sequencing, toonde een significante ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen, hypotonie, visusstoornissen, plagiocephalie, autistisch-achtige kenmerken, afwezige taalvaardigheden, en abnormale MRI bevindingen. Het IQSEC2 gen speelt een grotere rol in de oorzaak van X-gebonden cognitieve stoornissen dan eerder gedacht. Aanvullende overweging is gerechtvaardigd met betrekking tot de syndromale aard van de fenotypische associatie.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) codeert voor een lid van de TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 superfamilie en is gelokaliseerd op het X-chromosoom op Xp11.22. Het gecodeerde eiwit is gelokaliseerd in de nucleolus waar het functioneert in de chromatine remodellering en als een remmer van de celcyclus progressie. In overeenstemming met een mogelijke rol voor Tspyl2 pathways in de neurologische ontwikkeling, is Xp11.2 microduplicatie waarin de TSPYL2 locus is opgenomen gemeld bij mannelijke patiënten met Attention Deficit Hyperactivity Disorder.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), ook bekend als KIAA1202, codeert voor een lid van de APX/Shroom-familie, dat een N-terminaal PDZ-domein en een C-terminaal ASD2-motief bevat. Het bevindt zich op het X-chromosoom op Xp11.22 en wordt voornamelijk in verband gebracht met het X-gebonden mentale retardatiesyndroom van Stocco dos Santos, dat gekenmerkt wordt door cognitieve handicaps. Het gecodeerde eiwit speelt mogelijk een rol in de cytoskeletale architectuur. Symptomen van SHROOM4-genmutaties in de oorspronkelijke familie beschreven door Stocco dos Santos zijn ernstige verstandelijke handicap, bilaterale congenitale heupluxatie en korte gestalte. Het SHROOM4-gen bleek ook verstoord te zijn in twee niet-verwante vrouwen met lichte tot matige verstandelijke beperkingen. Andere kenmerken waren vertraagde of geen spraak, toevallen, kyfose en hyperactiviteit. Vrouwtjes die drager waren, vertoonden aanvallen en depressie. Er werden geen mutaties in SHROOM4 geïdentificeerd in meer dan 1000 controle X-chromosomen.