Mechanismen van optische regressie na corneale laser refractieve chirurgie: Epithelial and Stromal Responses | Digital Travel
INTRODUCTION
Het hoornvliesepitheel is in staat om stromale onregelmatigheden glad te strijken. Nu optische coherentie tomografie (OCT), zeer hoge frequentie (VHF) digitale ultrasound, en confocale microscopie wijdverbreid klinisch gebruik hebben gekregen, is het opgemerkt dat epitheliale compensatie een belangrijke oorzaak is van optische regressie na refractieve chirurgie . Het hoornvlies stroma ondergaat ook longitudinale morfologische veranderingen in reactie op excimer laser ablatie, wat kan leiden tot refractieve regressie.
Homeostase en profiel van het hoornvlies epitheel
Bij de geboorte zijn de hoornvlies epitheelcellen volledig ontwikkeld. Dikte en vorm van het hoornvliesepitheel worden gereguleerd door constitutieve celvernieuwing, mechanische druk op het ooglid, en cytokine-gebaseerde mechanismen . Volledige vervanging van het epitheel gebeurt om de 5 tot 7 dagen via proliferatie van Limbal Stem Cells (LSCs) en Basal Epithelia Cells (BECs). Het evenwicht tussen proliferatie en desquamatie levert een bijna uniform centraal hoornvliesepithelium profiel op met een gemiddelde dikte van ongeveer 50 µm. Limbal Epithelial Crypts (LEC) bestaan tussen de plooien van de palissaden van Vogt op de limbo-sclerale overgang (Fig 1) . De LSCs binnen LECs ondergaan asymmetrische delingen die één identieke progenie produceren die in de crypte blijft, en een Transiently Amplifying Cell (TAC) die centripetaal migreert om een BEC te worden, en uiteindelijk een post-mitotische oppervlakkige epitheelcel . Upregulatie van de LSC proliferatie is een noodzakelijke voorloper van refractieve regressie met betrekking tot het epitheel. Het is aangetoond dat verhoogde concentraties van cytokines na epitheliale verstoring, zoals Insuline-achtige Groeifactor (IGF), TGF β, Hepatocyte Groeifactor (HGF), en Keratinocyte Groeifactor (KGF), mitogeen zijn voor LSCs .
Afbeelding van de Limbal Epithelial Crypt (LEC) gebieden tussen de richels van de Palisades van Vogt zijn aangegeven. Limbal Stem Cellen reizen van de LECs ontstaan bij de Limbo-Scleral Junction (rode rand) en bewegen centripetally over het hoornvlies (groene pijlen). Het kader is een ingezoomde weergave van de radiaal georiënteerde palissaden met een overeenkomstige doorsnede weergave van een LEC tussen de palissaden.
Compensatoire respons van het hoornvliesepitheel op Myopic Correction
Laser In Situ Keratomileusis, PRK, en SMILE, om bijziendheid te corrigeren, omvatten afvlakking van de centrale hoornvlies om de optische kracht te verminderen. Na deze procedures, ondergaat het epitheel dat het afgeplatte gebied bedekt een geleidelijke hyperplasie, die tot verdikking leidt, en vaak correleert met regressie van visuele resultaten. Deze hyperplasie kan zich pas 3 tot 6 maanden na LASIK en tot 3 jaar na PRK stabiliseren. Reinstein et al. gebruikten VHF ultrasound over een 10-mm hoornvlieszone om een geschatte 6-µm toename in epitheliale dikte te tonen over de centrale 7-mm hoornvlieszone 1 jaar na LASIK voor bijziendheid. De grootste epitheliale respons (~5µm verdikking) werd waargenomen in de eerste maand, en was gecorreleerd met een refractieverschuiving van -0.39 D. Bijna identieke centrale epitheliale verdikking van 5 µm werd getoond in een tijdspanne van 1 maand na LASIK, bij even myopische patiënten, maar er was geen overeenkomstige verandering in refractie. In beide studies nam het epitheliale profiel een lenticulaire vorm aan die in het centrum dikker was en naar de periferie taps toeliep (Fig 2).
Myopic Epithelial Regression Pattern After Laser In Situ Keratomileusis .
De figuur is een overeenkomstige weergave van een dwarsdoorsnede van het regressed epithelium over de centrale 10 mm van het hoornvlies.
Een epitheliale respons op myopische ablatie, die groter is in de middenperiferie dan in het centrum van de cornea (~5mm zone), kan resulteren in een negatief meniscus-achtig epitheel (Fig 3) .
Myopic Epithelial Regression Pattern After Laser In Situ Keratomileusis
De figuur is een overeenkomstige weergave van een dwarsdoorsnede van het regressie-epitheel over de centrale 10 mm van de cornea.
Een longitudinale studie toonde aan dat het epitheel verdikt was met 6 µm, centraal, en met bijna 10 µm in het midden-perifere gebied voor hoog myopische LASIK correcties (-8 tot -9 D) na één jaar. Voor patiënten met intermediaire myopische fouten (-3 tot -4 D), was er een gemiddelde verdikking van 1,15 µm in het centrum en 3,04 µm in het midden van het perifere gebied. Meer verdikking in het midden van de periferie dan in het centrum (~7 µm vs ~4 µm) is ook waargenomen 6 maanden na transepitheliale PRK voor hoge bijziendheid (≤ -6 D).5 Verhoogde verdikking in het midden van de periferie kan erop wijzen dat het genezende epitheel zich niet gewoon verspreidt in een gebied met lagere concentratie, zoals sommige wiskundige studies hebben gesuggereerd, maar in plaats daarvan reageert op verschillen in spanning of de onderliggende stromale krommingsgradiënt. Ongeacht het patroon van epitheliale verdikking, neemt de gemiddelde epitheliale dikte over het gehele hoornvlies toe bij grotere correcties. De epitheliale respons is echter niet volledig lineair en kan beperkt worden door biologische beperkingen voor zeer grote correcties. Eén studie toonde aan dat het centrale hoornvliesepitheel tussen 3 en 6 maanden postoperatief ongeveer 7, 9 en 12 µm dikker werd voor respectievelijk laag (-1,00 tot -4,00 D), gemiddeld (-4,25 tot -6,00 D), en hoog (-6,25 tot -13,50 D) myopische correcties. De dikteverandering per dioptrie van correctie was significant lager na grotere myopische correcties. Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen in OCT analyses van epitheliale dikte na SMILE . Gemiddelde centrale epitheliale verdikkingen van 3, 5 en 7 µm werden aangetoond in cornea’s die SMILE ondergingen voor lage (< -4.00 D), intermediaire (-4.00 tot -6.00 D), en hoge (> -6.00 tot -10.00 D) bijziendheid. Deze niet-lineaire respons toonde aan dat epitheliale remodellering verantwoordelijk is voor een groter deel van regressie bij patiënten met kleinere preoperatieve refractieafwijkingen. Het type refractieve chirurgie beïnvloedt ook de respons van het epitheel. In één studie kwam de omvang van de epitheliale verdikking rond 36 maanden overeen voor LASIK en PRK, maar de verdikkingsgraad was aanzienlijk hoger na PRK (fig. 4).
Schematische grafiek die de veranderingen in epitheliale dikte in de tijd weergeeft na Myopische Laser In Situ Keratomileusis en Photorefractive Keratectomy-procedures.
De verschillende percentages van epitheliale verdikking tussen LASIK en PRK zijn aanvankelijk duidelijk, vanwege het feit dat het epitheel na debridement na PRK weer aangroeit, maar het epitheel na PRK ondergaat hyperplasie in een hoger tempo, zelfs na herstel van de preoperatieve epitheliale dikte tussen 3 en 6 maanden postoperatief. Deze bevinding is een functie van de agressievere wondgenezingsreactie die na PRK wordt waargenomen als gevolg van de verstoring van het epitheel en het basaalmembraan. Het is belangrijk op te merken dat sommige studies OCT hebben gebruikt in plaats van VHF om de epitheliale dikte te evalueren. Vergelijkende analyse van deze modaliteiten toonde aan dat ze niet direct vergelijkbaar zijn. Een andere beperking van deze studies is dat ze geen visuele resultaten bijhielden tijdens de periode van epitheliale verandering, waardoor de klinische implicaties van deze epitheliale veranderingen niet aan bod kwamen.
Compensatory Response of the Corneal Epithelium to Hyperopic Correction
Bij hyperopische ablaties ter correctie van verziendheid wordt de corneale kracht verhoogd door de centrale corneale kromming steiler te maken. Hyperopische ablaties resulteren gewoonlijk in slechtere optische regressies dan myopische correcties. Regressie van hyperopische correctie door centrale steilheid wordt bereikt door een perifere ring van hyperplasie die het hoornvliesoppervlak gladder maakt (Fig 5).
Hyperopisch epitheliaal regressiepatroon na Laser In Situ Keratomileusis
De figuur is een overeenkomstige weergave van een dwarsdoorsnede van het regressie-epitheel over de centrale 10 mm van de cornea.
Very-High Frequency ultrasound studies na hyperopische LASIK hebben grotere netto veranderingen in corneale epitheliale dikte aangetoond dan bij myopische LASIK . Het hoornvliesepitheel werd gemiddeld 8 µm dunner, centraal, en 24 µm dikker, perifeer, vergeleken met preoperatieve niveaus bij patiënten met een gemiddelde van +3.84 D van hyperopisch sferisch equivalent na LASIK. Een mogelijke verklaring voor de grotere respons na hyperopische LASIK is dat de epitheliale groei wordt versneld door de steilere stromale krommingsgradiënten die door hyperopische correcties worden veroorzaakt.
Homeostase en profiel van het stroma
Het stroma van het hoornvlies is een rustgevend bindweefsel met een morfologie die wordt geregeld door zijn biomechanische sterkte en vochtbalans. De stroma beslaat 90% van het totale hoornvliesvolume, en is ongeveer 500 µm dik in het centrum . Keratocyten die verantwoordelijk zijn voor de exsuderende structurele componenten van het stroma beslaan ongeveer 3% van het totale stromale volume . Keratocyten zijn afkomstig van corneale stromale stamcellen (CSSC’s) waarvan bekend is dat zij homogenisch zijn met beenmerg mesenchymale stamcellen.31 Corneale Stromale Stamcellen worden het meest aangetroffen in de limbal stroma subjacent aan de LECs, maar worden ook aangetroffen binnen de centrale stroma (Fig 6) .
Locatie van Corneale Stromale Stamcellen (groen).
Noteer de lokalisatie van stromale stamcellen direct onder de limbal epithelial stamcellen.
Daarnaast, CSSCs migreren centraal tijdens stromale wondreparatie en hebben de capaciteit om te differentiëren tot myofibroblasten . Er is aangetoond dat ze de stromale transparantie verbeteren, de integriteit van de LASIK-lap verhogen en de transformatie van keratocyten naar myofibroblasten ontmoedigen wanneer ze in schapenhoornvliezen worden ingebracht die de creatie van een LASIK-lap ondersteunen.
Compensatory Response of the Corneal Stroma to Refractive Surgery
Stromal thickness changes follow a biphasic pattern, postoperatively. Vroege voorbijgaande vloeistofzwelling verhoogt de corneale dikte. Vloeistof zwelling normaliseert dan tegen ongeveer de eerste postoperatieve week. Zonder postoperatieve behandeling met steroïden kunnen ontstekingsprocessen de stromale zwellingsreactie verlengen, wat resulteert in een vroege voorbijgaande myopische verschuiving. In de tweede fase van de dikteverandering prolifereren geactiveerde stromale keratocyten en scheiden glycosaminoglycanen (GAG’s), fibrine en andere extracellulaire matrixcomponenten af. Ivarsen et al. toonden aan dat myopische PRK een grotere stromale verdikkingsreactie induceert dan LASIK gedurende het eerste preoperatieve jaar (25,3 ± 17,2μm vs 12,9 ± 9,4μm). Het verschil in stromale verdikking tussen LASIK en PRK kan komen doordat stromale zwelling na LASIK beperkt blijft tot het resterende stromale bed onder de flap. Studies hebben aangetoond dat de dikte van de LASIK flap significant toeneemt tussen 3 en 9 maanden na myopische ablatie met overeenkomstige visuele regressie. Epitheliale respons draagt waarschijnlijk het meest bij tot regressie na hyperope correcties. Studies hebben echter aangetoond dat PRK-patiënten, bij wie hyperopische regressie optreedt, twaalf maanden na de operatie een stromale verdunning van maximaal 25 µm hebben. Recente gegevens van hyperopische SMILE hebben minder stromale wondgenezing en ontstekingsreacties aangetoond in vergelijking met hyperopische LASIK.
Rol van hoornvlieswondgenezingscascades in visuele regressie
Cytokine-gemedieerde wondgenezingscascades vullen hoornvliesstromale en epitheliale cellen aan die verloren zijn gegaan tijdens refractieve chirurgie. Langdurige verhoging van cytokinesignalisatie kan leiden tot celproliferatie die het herstel van de integriteit van het oppervlak en de optische helderheid overschrijdt, wat leidt tot regressie (Fig 7). Wondgenezing van het hoornvlies begint met het vrijkomen van cytokinen uit het gestoorde oogoppervlak. Interleukine (IL)-1, IL-6, tumor necrose factor (TNF)- α, epidermale groeifactor (EGF), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), bloedplaatjes activerende factor (PAF), botmorfogene proteïnen (BMP) 2 en 4, FAS-ligand, TGF β, en insuline-achtige groeifactoren (IGF) 1 en 2 bevinden zich in corneale epitheelcellen, het basaal membraan en de traanfilm. Epitheliale verwonding veroorzaakt het vrijkomen van deze cytokines en verhoogde expressie van hun corresponderende receptoren op omliggende epitheliale cellen en stromale keratocyten. Oppervlakte-cytokinen diffunderen passief naar het stroma met een snelheid die afhangt van de status van het basaalmembraan. Blootstelling van het stromale aan cytokinen treedt onmiddellijk op na PRK, als gevolg van debridement van het epitheel en het basaalmembraan over de gehele dikte. Omgekeerd hebben procedures zoals LASIK en SMILE een grotere latentie van cytokine-afgifte. Eenmaal in het stroma ondergaan de keratocyten die zich het dichtst bij de ablatie bevinden FAS-ligand-gemedieerde apoptose, die nog wordt versterkt door IL-1 binding, TNF en andere oppervlaktecytokinen. De grens van keratocyt apoptose, grenzend aan gebieden van hoornvlies weefsel verwijdering, kan zich hebben aangepast om virale infiltratie van het stroma te voorkomen. Langdurige keratocyt apoptose kan leiden tot corneale verdunning en daaropvolgende vormveranderingen die de refractieve status van het oog veranderen.
Overzicht van de wondgenezingstrajecten die relevant zijn voor refractieve regressie.
Rode vezels binnen de geactiveerde myofibroblast vertegenwoordigen contractiele elementen die gladde spieractine tot expressie brengen. . Het remmen van TGFβ controleert waas maar voorkomt geen regressie . PDGF en andere groeifactoren versterken ook de proliferatie en differentiatie van de myofibroblast. Het aantal getransformeerde keratocyten na refractieve chirurgie correleert met de mate van correctie, en is groter na PRK als gevolg van vernietiging van het basaal membraan. Deze geactiveerde keratocyten produceren vervolgens Hepatocyte Groei Factor (HGF) en Keratinocyte Groei Factor (KGF) die dienen als master regulators van epitheliale proliferatie en migratie. Langdurige verhoging van HGF en KGF kan op lange termijn epitheliale groei en refractieve regressie veroorzaken. De EGF niveaus in de traanfilm blijven verhoogd tot 1 jaar na LASIK chirurgie, en correleren met refractieve regressie. Geactiveerde stromale myofibroblasten scheiden ook extracellulaire glycosaminoglycanen en ontregelde fibrillaire collagenen af die het stroma verdikken en ondoorzichtig maken. Deze secreties veranderen de brekingsindex van het stroma, wat leidt tot optische veranderingen . Stromale myofibroblasten ondergaan apoptose en klaring nadat de epitheliale cytokinestroom stopt als gevolg van de reconstructie van de keldermembraan . Interleukine-1 versterkt verder de myofibroblast apoptose wanneer zijn niveau hoger is dan dat van TGFβ . Na ablaties voor hogere graden van bijziendheid, kan het herstel van het basaal membraan worden vertraagd, waardoor blijvende stromale waas en myofibroblast proliferatie . De resulterende stromale waas vermindert de gezichtsscherpte en wordt geassocieerd met regressie. Profylactisch gebruik van de alkylerende stof Mitomycine C (MMC) is gebruikt tijdens PRK om de transformatie van keratocyten naar myofibroblasten te stoppen. De wondgenezing van het hoornvlies wordt verder beïnvloed door het doorsnijden en opnieuw aangroeien van hoornvlieszenuwen. Niet gemyeliniseerde sensorische zenuwuiteinden zijn afkomstig van de oogheelkundige tak van de nervus trigeminus en vormen een dichte waaiervormige plexus onder de basale laag van epitheelcellen. Aangetoond is dat de afgifte van de neuropeptiden substance p en Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) door de zenuwuiteinden van het hoornvlies bijdraagt tot de wondgenezing van het hoornvlies. Epitheliale genezing volgt op re-innervatie. Daarom kunnen veranderde re-innervatiepatronen na refractieve chirurgie de morfologie van het genezen hoornvlies veranderen en bijdragen tot regressie op lange termijn.