Wntシグナルは、Wntリガンド自体、あるいはWnt受容体に結合するいくつかの拮抗薬によって阻害されることが可能である。 Wntシグナル伝達の既知のアンタゴニストには、Dickkopf（Dkk）タンパク質、Wnt Inhibitory Factor-1（WIF-1）、およびsecreted Frizzled-Related Proteins（sFRPs）などがある。 分泌タンパク質であるDkkファミリーには、Dkk-1-4とDkk-3と相同性を持つタンパク質Soggyが含まれるが、他のDkkファミリーメンバーは含まれていない。 Dkk-1、-2、-4は、LRP-5/6に結合してWnt-Frizzled複合体との相互作用を阻害するか、Kremen-1または-2に結合してLRP-5/6の内在化を誘発し、正則Wntシグナルの拮抗薬として機能する。 一方、WIF-1もsFRPもWntタンパク質に直接結合してその活性を阻害することにより、Wntシグナルに拮抗している。 WIF-1は分泌型タンパク質であり、WIFドメインを介してWntに結合することができる。 sFRPファミリーのメンバー（sFRP-1-5）は、Wnt受容体のFrizzledファミリーに見られるCRDと相同性のあるN末端のシステインリッチドメイン（CRD）を介してWntタンパク質と結合する。 sFRPは一般にWntアンタゴニストとして機能すると考えられているが、Wntリガンドの安定化や輸送によりWntシグナルを増強する可能性もある。 sFRPはWntタンパク質に結合するだけでなく、Frizzled受容体に直接結合することでWntシグナル伝達経路を阻害することができる。 sFRPの発現低下は、Wntシグナルの異常な活性化や腫瘍形成と関連していると考えられています

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