INTRODUCTION

角膜上皮はストマリの凹凸を滑らかにする能力を持っています。 光干渉断層計（OCT）、超高周波（VHF）デジタル超音波、共焦点顕微鏡が臨床で広く使用されるようになり、上皮の補償が屈折矯正手術後の光学的退行の主要な原因であることが指摘されている。 角膜間質もまた、エキシマレーザー切除に反応して縦方向の形態変化を起こし、屈折率退縮につながることがある。

角膜上皮の恒常性とプロファイル

出生時に、角膜上皮細胞は十分に発達している。 角膜上皮の厚さと形状は、構成的な細胞のターンオーバー、眼瞼の機械的圧力、サイトカインに基づくメカニズムによって制御されている。 上皮の全層置換は、辺縁幹細胞（LSCs）と基底上皮細胞（BECs）の増殖を通じて、5〜7日ごとに起こる。 増殖と落屑のバランスにより、ほぼ均一な角膜中央部の上皮のプロファイルが得られ、その厚さは平均して約50μmである。 辺縁上皮小胞 (LEC) は、辺縁-強膜接合部の Vogt palisades の襞の間に存在する (Fig. 1)。 LEC内のLSCは非対称分裂を行い、クリプト内に残る同一の子孫と、中心方向に移動してBECとなり、最終的には有糸分裂後の表層上皮細胞となる一過性増幅細胞（TAC）を産生する … LSCの増殖のアップレギュレーションは、上皮に関連する屈折退縮の必要な前駆体である。 上皮破壊後のサイトカイン濃度上昇、例えばInsulin-like Growth Factor (IGF), TGF β, Hepatocyte Growth Factor (HGF), Keratinocyte Growth Factor (KGF) はLSCsに対して分裂促進作用を示すことが明らかにされている .

近視矯正に対する角膜上皮の代償反応

近視矯正のためのLaser In Situ Keratomileusis、PRK、SMILEは、中央角膜を平らにして光学力を減少させることを含む。 これらの手術の後、平坦化された領域の上にある上皮は徐々に過形成を起こし、厚くなり、しばしば視力結果の後退と関連する。 このような過形成は、LASIK後3～6ヶ月、PRK後3年まで安定しないことがある。 Reinsteinらは、10mmの角膜領域でVHF超音波を使用し、近視のためのレーシックから1年後に角膜の中央7mmの領域で上皮の厚さが約6μm増加することを示しました 。 最大の上皮反応（厚さ約5μm）は最初の1ヶ月で観察され、屈折の-0.39Dのシフトと相関していた。 レーシック後1ヶ月の間に、同じように近視の患者において、ほぼ同じ5μmの中央上皮の肥厚が見られたが、屈折の変化には対応しなかった。 両研究において、上皮プロファイルは、中心が厚く、周辺に向かって先細りになるレンズ状の形態をとっていた（図2）。

近視切除に対する上皮の反応は、角膜の中心部（〜5mmゾーン）よりも中外周部で大きく、負のメニスカス様の上皮（図3）をもたらすかもしれない.

縦断的な研究では、1年後に高近視のレーシック矯正（-8〜-9D）で上皮が中心部で6μm、中外周部で10μm近く厚くなっていることが示されました 。 中程度の近視（-3～-4D）の場合、中心部で平均1.15μm、中間部で平均3.04μmの肥厚がみられた。 5 中外周部での肥厚の増加は、いくつかの数学的研究が示唆するように、治癒上皮が単に濃度の低い領域に拡散しているのではなく、張力の差または基礎となるストローム曲率勾配に反応していることを示唆しているのかもしれない。 上皮の肥厚のパターンに関係なく、角膜全体の平均上皮の厚さは、矯正が大きくなるにつれて増加する . しかし、上皮の反応は完全な線形ではなく、非常に大きな矯正では生物学的制約によって制限される可能性がある。 ある研究では、術後3ヶ月から6ヶ月の間に、低視力（-1.00〜-4.00 D）、中視力（-4.25〜-6.00 D）、高視力（-6.25〜-13.50 D）のそれぞれで角膜中央上皮が約7、9、12μm厚くなっていることが示された。 近視の矯正度が高いほど、矯正度ごとの厚みの変化は有意に小さくなりました。 同様の結果は、SMILE後の上皮の厚さのOCT解析でも観察された。 低（< -4.00 D）、中（-4.00～-6.00 D）、高（> -6.00～-10.00 D）の近視でSMILEを受けた角膜では、3、5、7μm付近の平均的な中心上皮の肥厚が示されました。 この非線形反応は、術前の屈折異常が小さい患者ほど、上皮リモデリングが高い割合で退縮することを示した。 また、屈折矯正手術の種類も上皮の反応に影響を与える。 ある研究では、上皮の肥厚の大きさは、LASIKとPRKで36ヶ月頃に収束したが、肥厚の割合はPRKで有意に高かった（図4） .

レーシックとPRKで上皮の肥厚の割合が異なるのは、PRK後の剥離により上皮が再生するため、最初は明らかですが、PRK後の上皮は術後3～6ヶ月で術前の上皮の厚さを再確立しても高い割合で過形成が起こっているのです． この知見は、上皮と基底膜の破壊により、PRK後に見られるより積極的な創傷治癒反応の機能である。 いくつかの研究では、上皮の厚さを評価するのにVHFではなくOCTを使用していることに注意することが重要である。 これらのモダリティの比較分析により、両者は直接的には比較できないことが示された。 これらの研究のさらなる限界は、上皮の変化の期間中の視覚的結果を追跡していないことであり、これらの上皮の変化の臨床的意義は未解決のままである。

遠視矯正に対する角膜上皮の補償反応

遠視矯正のための遠視切除術は、角膜の中心曲率を急にすることによって角膜パワーを増加させることを含む。 遠視矯正は、近視矯正よりも悪い光学的退行が一般的である。 中心部の急勾配遠視矯正からの退行は、角膜表面を滑らかにする過形成の周辺リングによって達成される（図5）

遠視レーシック後の超高周波超音波研究では、近視レーシックよりも大きな角膜上皮の正味の厚さの変化が示されています。 遠視の球面等価が平均+3.84Dの患者において、角膜上皮は術前と比較して中心部で平均8μm薄くなり、周辺部では24μm厚くなった。 遠視のレーシック後に反応が大きくなる理由として、遠視矯正によって付与された急な間質の曲率勾配によって、上皮の成長が促進されることが考えられます。

ストローマの恒常性とプロファイル

角膜ストローマは、生体力学的強度と液体バランスによって形態が制御された静止結合組織である。 間質は角膜全体の体積の90％を占め、その中心部の厚さは約500μmである。 間質の構造成分を滲み出させる角化細胞は、間質全体の体積の約 3%を占めている。 角膜間質細胞は、骨髄間葉系幹細胞との相同性が知られている角膜間質幹細胞（CSSC）を起源としている31。 角膜間質幹細胞は、LECに隣接する辺縁間質に最も多く存在するが、中央間質にも存在する（図6）.

さらに、CSSCは間質創傷修復時に中心部に移動し、筋線維芽細胞に分化する能力を持っている 。 また、レーシックフラップを作成した羊角膜に導入すると、間質の透明性を向上させ、レーシックフラップの完全性を高め、角化細胞から筋線維芽細胞への転換を抑制することが示されている。

Compensatory Response of the Corneal Stroma to Refractive Surgery

Stromal thickness changes follow a biphasic pattern, afteroperative. 初期の一過性の液膨張は角膜の厚さを上昇させる。 その後、術後1週間程度で腫れは正常化する。 術後ステロイドを使用しない場合、炎症により角膜の腫れが長引き、初期の一過性の近視シフトを引き起こすことがある。 厚みの変化の第二段階では、活性化した間質角化細胞が増殖し、グリコサミノグリカン（GAG）、フィブリン、およびその他の細胞外マトリックス成分を滲出させる。 Ivarsenらは、近視のPRKは術前1年間で、LASIKよりも大きな間質肥厚反応を引き起こすことを示した（25.3 ± 17.2μm vs 12.9 ± 9.4μm） ……。 レーシックとPRKの間で間質の肥厚に差があるのは、レーシック後の間質の腫脹がフラップ下の残存間質層に限定されるためと思われる。 レーシックのフラップの厚さは、近視の切除後3ヶ月から9ヶ月の間に著しく増加し、それに伴って視力も低下するという研究結果が出ている。 上皮の反応は、遠視矯正後の退縮の主な原因であると考えられる。 しかし、遠視の後退を経験したPRK患者は、術後12ヶ月で最大25μmの間質が薄くなっていることが研究で示されている。 6263>

視力回復における角膜創傷治癒カスケードの役割

サイトカインを介した創傷治癒カスケードは、屈折矯正手術中に失われた角膜の間質と上皮細胞を補充するものである。 サイトカインシグナル伝達が長く続くと、細胞増殖が表面の完全性と光学的透明性の再確立をオーバーシュートし、退縮につながることがある（図7）。 角膜の創傷治癒経路は、乱れた眼表面からサイトカインが放出されることから始まる。 インターロイキン（IL）-1、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF）-α、上皮成長因子（EGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、血小板活性化因子（PAF）、骨形成タンパク質（BMP）2および4、FASリガンド、TGFβ、インシュリン様成長因子（IGF）1および2が角膜上皮細胞、基底膜および涙膜内に保持され、角膜の創傷治癒経路は、角膜上皮細胞および基底膜から放出される。 上皮の傷は、これらのサイトカインの放出と、周囲の上皮細胞や間質角化細胞上の対応する受容体の発現を上昇させる。 表面サイトカインは、基底膜の状態に依存した速度で間質へ受動的に拡散する。 PRKでは、上皮と基底膜が完全に剥離されるため、間質へのサイトカイン曝露は瞬時に行われる。 逆に、LASIKやSMILEのような術式では、サイトカイン投与の潜伏期間が長くなる。 間質内に入ると、切除部に近い角化細胞はFASリガンドを介したアポトーシスを受け、IL-1結合、TNF、その他の表面サイトカインによってさらに増強される 。 角膜組織切除部に隣接する角膜細胞のアポトーシスの境界は、間質へのウイルスの侵入を防ぐために適応したのかもしれない。 角膜細胞のアポトーシスが長く続くと、角膜の菲薄化とそれに続く眼の屈折状態を変化させる形状変化を引き起こす可能性がある。