La FDA ha appena approvato una nuova formulazione di ossibato per il trattamento dell’eccessiva sonnolenza diurna o cataplessia in pazienti dai 7 anni in su con narcolessia. I tuoi pazienti dovrebbero cambiare?

Di Sree Roy

Per più di un decennio e mezzo, Xyrem (ossibato di sodio) è stato prescritto ai pazienti con narcolessia che sperimentano cataplessia o eccessiva sonnolenza diurna. Era l’unica terapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della cataplessia (anche se i medici del sonno prescrivono anche altri farmaci off-label per alleviare il sintomo della debolezza muscolare).

Commercializzato da Jazz Pharmaceuticals plc, Xyrem ha dimostrato efficacia nella gestione della narcolessia. Ma ogni millilitro della soluzione orale contiene 91 mg di sodio. Per mettere questo in contesto, l’American Heart Association raccomanda un’assunzione massima di 2.300 mg di sodio al giorno per gli adulti e dice che un limite ideale è più vicino a circa 1.500 mg. Così alle dosi comuni di ossibato di sodio di 6 g, 7,5 g e 9 g, i pazienti consumano 1.092 mg, 1.365 mg e 1.638 mg di sodio, rispettivamente – o quasi l’assunzione massima raccomandata per tutta la giornata, anche prima di qualsiasi consumo di cibo o bevande.

“Una dieta a basso contenuto di sodio è una parte importante della salute di tutti, ma soprattutto per i pazienti con narcolessia, che sono noti per avere maggiori fattori di rischio cardiovascolare”, dice Rob Iannone, MD, vicepresidente esecutivo, ricerca e sviluppo di Jazz Pharmaceuticals. “È fondamentale che i medici del sonno siano il più possibile informati sui rischi cardiovascolari dei pazienti affetti da narcolessia e sui potenziali effetti negativi di un’elevata assunzione di sodio”. È particolarmente importante perché la narcolessia è un disturbo che dura tutta la vita, con necessità di terapia per tutta la vita, aggiunge.

Per quasi un decennio, gli scienziati hanno lavorato per creare una terapia per la narcolessia a basso contenuto di sodio che fosse efficace come Xyrem. Con Xywav (ossibati di calcio, magnesio, potassio e sodio) appena approvato dalla FDA di Jazz Pharmaceutical, l’azienda riferisce di aver finalmente avuto successo. Xywav sfrutta altri ioni caricati positivamente che “non hanno gli effetti negativi del sodio” con l’ossibato, dice Iannone, ottenendo una soluzione orale con il 92% di sodio in meno rispetto a Xyrem.

“Ci sono alte percentuali di pazienti con narcolessia che stanno già affrontando problemi cardiovascolari che richiedono un trattamento farmacologico”, dice. “C’erano anche pazienti che non hanno dato Xyrem a causa di problemi cardiovascolari sottostanti, quindi quei pazienti avranno una nuova opzione di trattamento.”

Perché ci è voluto così tanto tempo? Le differenze farmacocinetiche tra Xywav e Xyrem – Xywav ha una Cmax (concentrazione di picco nel siero) più bassa rispetto a Xyrem – hanno fatto sì che Xywav non potesse essere sviluppato attraverso semplici studi di bioequivalenza, ma piuttosto ha richiesto prove di efficacia. La farmacocinetica leggermente diversa potrebbe essere favorevole, secondo il ricercatore principale dello studio di fase 3 Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, che nota anche che i risultati della sperimentazione di fase 3 di Xywav mostrano che è equivalente a Xyrem in termini di efficacia e sicurezza.

Dosaggio di Xywav &Dati di sicurezza

Quando i pazienti iniziano Xywav dopo l’ossibato di sodio, dovrebbe iniziare con una dose equivalente, poi essere titolato in base all’efficacia e alla tollerabilità. “La maggior parte dei pazienti è stata passata alla dose equivalente” nello studio di fase 3, dice Bogan. “Come gruppo, probabilmente è stato fatto solo un aggiustamento. I clinici regoleranno i nostri pazienti nel tempo.”

Sia Xyrem che Xywav richiedono due dosi da deglutire a diverse ore di distanza. Ma Xywav ha più flessibilità: A differenza di Xyrem, può essere dosato asimmetricamente (a causa della minore Cmax di Xywav). Bogan paragona la farmacocinetica a “l’effetto shampoo”, spiegando che è come se “la prima volta, si ottiene l’olio fuori; la seconda volta, si ottiene un sacco di schiuma.”

“Abbiamo trovato clinicamente che il dosaggio asimmetrico a volte aiuta con il miglioramento in termini di eventi avversi e risultati”, dice Bogan, che è professore clinico associato presso la University of South Carolina School of Medicine e un ufficiale medico a SleepMed in Columbia, SC.

Come Xyrem, Xywav è approvato dalla FDA per i bambini di 7 anni. Non c’erano bambini negli studi clinici per Xywav, ma “la FDA era disposta a considerare i dati di efficacia nei bambini in Xyrem, oltre alla sicurezza, efficacia e dati farmacocinetici in Xywav,” dice Iannone.

Il profilo di sicurezza per Xywav è equivalente a quello di Xyrem, dice Bogan. Ha un avvertimento inscatolato come un depressore del sistema nervoso centrale (CNS) e per il suo potenziale di abuso e uso improprio. A causa di questi rischi, Xywav sarà disponibile solo attraverso un programma limitato sotto una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS), il “Xywav e Xyrem REMS Program.”

Reazioni avverse che hanno colpito il 5% o più degli adulti nel trial di fase 3 erano mal di testa, nausea, vertigini, diminuzione dell’appetito, parasonnia, diarrea, iperidrosi, ansia e vomito. “Il profilo degli effetti collaterali nei pazienti già in trattamento con ossibato di sodio era più basso in quel gruppo di coorti rispetto alle altre coorti. Quindi, se i pazienti hanno preso ossibato di sodio prima, erano più facilmente in grado di transizione a Xywav rispetto ai pazienti ingenui,” dice Bogan.

A suo parere, “è una sorta di no-brainer per mettere tutti su Xywav, supponendo che sia una spesa comparabile,” Bogan dice.

Transizione da Xyrem a Xywav

Gli abstract sulla sperimentazione di fase 3 sono stati pubblicati a World Sleep 2019 e Virtual SLEEP 2020, e i dati suggeriscono che i pazienti possono passare senza problemi da Xyrem a Xywav senza problemi di efficacia o sicurezza.

La sperimentazione clinica di fase 3 è stata progettata in parte per studiare le transizioni dei pazienti dalle loro attuali terapie (se presenti) a Xywav. Per i pazienti su anticataplettici off-label, la prova ha permesso loro di rimanere sulla loro terapia corrente per due settimane mentre iniziava Xywav – per smussare il potenziale rimbalzo cataplessia.

La prova è stata progettata in modo che i pazienti potrebbero passare “in un modo che riduce al minimo i sintomi che potrebbero avere con narcolessia,” dice Iannone. “Alcuni pazienti erano su Xyrem; alcuni erano su altri anticataplettici….Lo studio non solo ha dimostrato il livello atteso di efficacia come ci si aspetterebbe da Xyrem, ma anche che la transizione può essere fatta senza soluzione di continuità, così i pazienti non sperimentano sintomi indesiderati.”

Bogan aggiunge, “Abbiamo imparato molto sulla cataplessia di rimbalzo. Quando si svezza, potremmo vedere la cataplessia aumentare rapidamente e forse anche sopra la linea di base.”

Lo studio di fase 3 era una buona rappresentazione della vita reale dei pazienti con narcolessia di tipo 1, dice Bogan, in termini di gravità e farmaci attuali narcolessia. Rispetto ai pazienti in una tipica pratica di sonno, “semmai, potrebbero essere stati più gravi o più definiti”, dice.

Bogan si aspetta di pubblicare i risultati completi dello studio di fase 3 in una rivista peer-reviewed. “

Che cosa c’è dopo per Xywav?

Jazz Pharmaceuticals prevede di lanciare Xywav entro la fine del 2020, dopo l’implementazione delle REMS.

Bogan dice che considera Xywav un farmaco di prima linea per i pazienti con narcolessia, anche se storicamente inizia i pazienti con un farmaco per la veglia prima di introdurli a Xyrem (e presumibilmente Xywav, una volta disponibile). Pensa che la maggior parte dei pazienti che sono su Xywav o Xyrem saranno anche su stimolanti per la gestione della narcolessia. “Di solito inizio con gli stimolanti, vedo come si comportano e poi inizio il farmaco”, dice Bogan, aggiungendo che se un paziente ha la cataplessia, molte volte li metterà su Xyrem allo stesso tempo dello stimolante.

Bogan ha visto la narcolessia avere un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti, ma ha anche visto terapie farmacologiche rendere la loro vita molto migliore. Quindi, a suo parere, “Il messaggio importante è che i nostri pazienti con narcolessia meritano di sapere di questo nuovo farmaco.”

Sree Roy è editore di Sleep Review.