Reference

Endpoint: carcinogenicità: orale Tipo di informazione: studio sperimentale Adeguatezza dello studio: studio chiave Affidabilità: 2 (affidabile con restrizioni) Motivo dell’affidabilità incluse le carenze: altro: Stato della BPL non noto, studio vicino alle linee guida, pubblicato nella letteratura rivista da pari a pari, limitazioni nel disegno e/o nelle relazioni, ma altrimenti adeguato per la valutazione. Qualificatore: equivalente o simile alla linea guida Linea guida: Metodo UE B.32 (Test di cancerogenicità) Principi del metodo se diverso dalle linee guida: Lo xilene misto è stato somministrato per via orale a gruppi di 50 ratti maschi e 50 femmine F344/N a dosi di 0, 250 o 500 mg/kg di peso corporeo al giorno per 103 settimane. Gli animali sono stati osservati per la sopravvivenza, i segni clinici e l’aumento del peso corporeo e sono stati sottoposti a una necroscopia completa con istopatologia dei tessuti al termine della somministrazione.
ConformitàGLP: non specificato Specie: ratto Ceppo: altro: F344/N Sesso: maschio/femmina Dettagli sugli animali da test o sul sistema di test e sulle condizioni ambientali: ANIMALI DA TEST
– Fonte: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Età all’inizio dello studio: 7 settimane
– Alloggiamento: 5 per sesso/gabbia in gabbie di policarbonato
– Dieta: NIH 07 Rat and Mouse Ration (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); disponibile ad libitum
– Acqua: ad libitum
– Periodo di acclimatazione: 19 giorni
CONDIZIONI AMBIENTALI
– Temperatura: 23° ± 1°C
– Umidità: 40 – 60%
– Cambi d’aria: 15 ricambi d’aria/ora
– Fotoperiodo: 12 ore di luce; 12 ore di buio
DATE DI VITA: Da: 30 giugno 1980 A: 2 luglio 1982
Via di somministrazione: orale: gavage Veicolo: olio di mais Dettagli sull’esposizione: Orale (gavage): 0, 250 o 500 mg/kg di xileni (mescolati) in olio di mais; 4 mL/kg
Preparazione: Porzioni pesate di xileni (mescolati) sono state messe in un cilindro graduato e mescolate con olio di mais per ottenere il volume adeguato. Le miscele sono state agitate vigorosamente per 10 secondi.
Tempo massimo di conservazione: 2 settimane
Condizioni di conservazione: Circa 24ºC, 46% di umidità sotto luce fluorescente. Verifica analitica delle dosi o delle concentrazioni: sì Dettagli sulla verifica analitica delle dosi o delle concentrazioni: Le concentrazioni di xileni nell’olio di mais sono state analizzate mediante gascromatografia con rilevazione a ionizzazione di fiamma dopo estrazione con metanolo.
Durante gli studi di 2 anni, le preparazioni di dosi sono state analizzate una volta ogni 2 mesi, con concentrazioni che variavano dal 94,6% al 106,9% (entro il 10% di concentrazioni target). Durata del trattamento / esposizione: 5 giorni a settimana per 103 settimane. Frequenza del trattamento: Una volta al giorno (5 giorni / settimana). Osservazioni: Dosi / Concentrazioni:

0, 250 o 500 mg/kg
Base:
conc. nominale
Numero di animali per sesso per dose: 50 maschi / 50 femmine per gruppo Animali di controllo: sì, veicolo concomitante Dettagli sul disegno dello studio: Motivazione della selezione della dose: sulla base della depressione dell’aumento di peso a 1.000 mg/kg in entrambi i sessi negli studi di 14 giorni e nei maschi negli studi di 13 settimane e sui segni clinici negli studi di 14 giorni, le dosi selezionate per i ratti per gli studi di 2 anni sono state 0, 250 e 500 mg/kg di xilene (misto) in olio di mais per sonda, somministrate 5 giorni a settimana. Osservazioni ed esami eseguiti e frequenza: OSSERVAZIONI LATERALI IN GABBIA: Sì
– Tutti gli animali sono stati osservati due volte al giorno
Osservazioni cliniche dettagliate: Sì
– I segni clinici sono stati registrati una volta al giorno per 16 mesi e poi una volta al mese.
PESO CORPOREO: Sì
– Il peso corporeo è stato registrato settimanalmente per 12 settimane e poi mensilmente
ESAME OFTALMOSCOPICO: Nessun dato
HAEMATOLOGIA: Nessun dato
CHIMICA CLINICA: Nessun dato
URINALISI: Nessun dato
ESAMENEUROBEHAVIOURALE: Nessun dato
I dati sono stati registrati nel sistema NTP Carcinogenesis Bioassay Data System. Gli elementi dei dati includevano informazioni descrittive sulle sostanze chimiche, gli animali, il disegno sperimentale, la sopravvivenza, il peso corporeo e i risultati patologici individuali.
Sacrificio e patologia: Necropsia ed esame istopatologico eseguiti su tutti gli animali, quando possibile. Durante la necropsia, tutti gli organi e i tessuti sono stati esaminati per lesioni grossolanamente visibili. I tessuti sono stati conservati in formalina neutra tamponata al 10%, inseriti in paraffina, sezionati e colorati con ematossilina ed eosina. Sono stati esaminati i seguenti tessuti: lesioni grossolane e masse di tessuto, linfonodi mandibolari, ghiandola salivare, femore, incluso il midollo, tiroide, paratiroidi, intestino tenue, colon, fegato, prostata / testicolo o ovaie / utero, cuore, esofago, stomaco, cervello, timo, trachea, pancreas, milza, pelle, polmoni e bronchi principali, reni, ghiandole surrenali, vescica urinaria, ipofisi, occhi (se gravemente anormali), e ghiandola mammaria. Statistiche: Analisi di sopravvivenza: Kaplan e Meier (1958); Cox (1972) e Tarone (1975). Tutti i valori P riportati per l’analisi di sopravvivenza sono a due lati. Calcolo dell’incidenza per lesioni neoplastiche e non neoplastiche. Analisi dell’incidenza del tumore: Mantel e Haenszel (1959). Nell’analisi dell’incidenza tumorale sono stati utilizzati test corretti per la continuità e i valori P riportati sono unilaterali. Analisi della tabella di vita: metodo Mantel-Haenszel (1959) usato per ottenere un valore P complessivo. Metodo della tabella di vita di Cox (1972) e di Tarone (1975). La variabile sottostante considerata da questa analisi è il tempo alla morte per tumore. Analisi del tumore incidentale– (Haseman, 1984) Analisi non aggiustate–Primariamente, i metodi aggiustati per la sopravvivenza sono usati per valutare l’incidenza del tumore. Il test esatto di Fisher per confronti a coppie e il test di tendenza lineare di Cochran-Armitage (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Segni clinici: effetti osservati, correlati al trattamento Mortalità: mortalità osservata, correlata al trattamento Peso corporeo e variazioni di peso: effetti osservati, correlati al trattamento Risultati istopatologici: non neoplastici: nessun effetto osservato Risultati istopatologici: neoplastici: nessun effetto osservato Dettagli sui risultati: Mortalità – Sebbene la mortalità fosse correlata alla dose nei ratti maschi (sopravvivenza finale: controllo veicolo 36/50, bassa dose 26/50, alta dose 20/50), molte delle morti precoci nei maschi dosati erano correlate al gavage. La sopravvivenza dei maschi ad alta dose era significativamente inferiore a quella del controllo con veicolo dopo la settimana 103.

peso corporeo – Il peso corporeo dei ratti maschi ad alte dosi era del 5%-8% inferiore a quello dei controlli con veicolo dopo la settimana 59.
Riscontri tumorali – Non ci sono stati cambiamenti significativi nell’incidenza di lesioni neoplastiche o non neoplastiche che sono state considerate correlate alla somministrazione di xileni (misto).
Riscontri del testicolo – Anche se le incidenze complessive di tumori delle cellule interstiziali erano comparabili nei gruppi di ratti maschi (controllo del veicolo, 43/50; bassa dose, 38/50; alta dose, 41/49), le analisi corrette per la sopravvivenza hanno indicato una maggiore incidenza nel gruppo ad alta dose rispetto ai controlli del veicolo. Questo effetto apparente era dovuto principalmente agli animali che morivano tra le settimane 62 e 92, per i quali l’incidenza dei tumori delle cellule interstiziali era 13/13 per il gruppo ad alta dose rispetto a 4/9 per i controlli con veicolo. Le incidenze dei tumori erano comparabili durante gli altri intervalli di tempo. È dubbio che questo effetto marginale sia legato al composto.
Sistema ematopoietico e ghiandola pituitaria – diminuzioni correlate alla dose nell’incidenza di leucemia a cellule mononucleari (controllo del veicolo, 22/50; bassa dose, 18/50; alta dose, 11/50) e adenoma o carcinoma della ghiandola pituitaria (combinato) (controllo del veicolo, 24/49; bassa dose, 22/50; alta dose, 12/45) sono stati osservati in ratti maschi. Tuttavia, queste differenze erano dovute principalmente alla diminuzione della sopravvivenza del gruppo ad alta dose rispetto a quella dei controlli con veicolo.
Sesso: maschio/femmina Base per il livello di effetto: altro: nessuna prova di carcinogenicità di xileni (misto) per ratti maschi o femmine F344/N a 250 o 500 mg/kg Osservazioni sul risultato: altro: Tipo di effetto: carcinogenicità (informazioni migrate) Conclusioni: Non c’è stata evidenza di carcinogenicità legata al trattamento dopo la somministrazione per via gavage di xileni misti a ratti maschi e femmine F344/N a dosi di 0, 250 o 500 mg/kg di peso corporeo/giorno per un massimo di 103 settimane. Riassunto esecutivo:

La carcinogenicità degli xileni misti è stata studiata in ratti maschi e femmine F344/N dopo la somministrazione orale (gavage) a dosi di 0, 250 o 500 mg/kg di peso corporeo/giorno per 103 settimane. Gli animali sono stati osservati per la sopravvivenza, i segni clinici e l’aumento del peso corporeo e sottoposti a una necroscopia completa con istopatologia dei tessuti al sacrificio. Non c’è stata evidenza di carcinogenicità legata al trattamento in entrambi i sessi in queste condizioni.