Alpha2-Agonists

Alpha2-agonists come xylazine e medetomidine sono agenti sedativi-ipnotici che forniscono sedazione, rilassamento muscolare e analgesia. La medetomidina è la miscela racemica dell’enantiomero D attivo (dexmedetomidina) e dell’enantiomero L inattivo. La medetomidina non è più disponibile in commercio ed è stata sostituita dal suo isomero racemico dexmedetomidina (Dexdomitor®). Altri alfa2-agonisti includono la romifidina e la detomidina, che sono generalmente riservati all’uso nei bovini e nei cavalli.

Gli alfa2-agonisti esercitano i loro effetti clinici legandosi ai recettori alfa2 presinaptici che portano a un feedback negativo e a una riduzione della norepinefrina dai neuroni centrali e periferici. I recettori alfa2 situati nel midollo spinale dorsale modulano e trasmettono il dolore (Pan et al., 2008). Gli alfa2-agonisti si trovano nel sistema nervoso centrale, nel tratto gastrointestinale, nell’utero, nei reni e nelle piastrine (Paddleford, 1999). Questi farmaci variano nella loro selettività per i vari alfa-recettori. Uno studio di Virtanen et al. (1988) ha mostrato che la selettività α2/α1 era la seguente: medetomidina (1620:1), detomidina (260:1), clonidina (220:1) e xilazina (160:1). Pertanto, la medetomidina è la più potente e richiederà una dose inferiore per l’effetto rispetto alla clonidina o alla xilazina. Ci saranno anche meno effetti α1 con gli agenti α2 più selettivi. L’attivazione periferica dell’adrenorecettore α1 può portare a vasocostrizione, salivazione, piloerezione e midriasi, mentre l’attivazione centrale dell’adrenorecettore α1 può portare a un aumento dell’attività locomotoria e dell’eccitazione (Duteil et al., 1990).

Gli alfa2-agonisti possono essere usati come agenti singoli per produrre sedazione e rilassamento muscolare per facilitare l’immobilizzazione a breve termine o possono essere usati per fornire sedazione e analgesia per procedure diagnostiche minori.

Inoltre, gli alfa2-agonisti sono stati usati come premedicanti all’anestesia sia come agenti singoli o in combinazione con oppioidi o tranquillanti in animali sani con minima disfunzione cardiovascolare o respiratoria (Ko et al., 1992). Quando viene somministrato con gli oppioidi sono comuni una profonda sedazione e un’analgesia potenziata. Il rischio di bradicardia è aumentato con questa combinazione a causa degli effetti potenziati sul tono vagale secondario alla sinergia dei recettori accoppiati alla proteina G. La somministrazione di agenti anticolinergici per ridurre il verificarsi della bradicardia non è generalmente raccomandata, poiché è stato dimostrato che causano disritmie (Short, 1991), ipertensione e aumentano la richiesta di ossigeno e il carico di lavoro del miocardio (Monteiro et al., 2009). Se la bradicardia è grave e mette il paziente a rischio, la linea d’azione più appropriata sarebbe quella di invertire l’agonista α2 con un antagonista dell’adrenorecettore α2 (Pypendop et al, 1998; Sinclair, 2003).

Gli effetti sedativi, analgesici e le proprietà miorilassanti degli alfa2-agonisti li rendono utili se combinati con un antagonista dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA) come la ketamina per produrre immobilizzazione a breve termine e anestesia chirurgica (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). Nei conigli, la combinazione di ketamina e medetomidina ha prodotto un’anestesia chirurgica di media durata (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) hanno dimostrato che una dose di medetomidina-ketamina di 0,25/15 mg/kg con isoflurano supplementare ha fornito un’anestesia sufficiente per l’orchiectomia o l’ovarioisterectomia. La somministrazione intramuscolare è stata associata a un’insorgenza più rapida dell’anestesia ma a un livello più alto di disagio nel coniglio rispetto alla somministrazione sottocutanea. A causa della depressione respiratoria osservata con questa combinazione, gli autori hanno consigliato l’intubazione per fornire ossigeno supplementare. La medetomidina è stata invertita con l’atipamazolo, ma va notato che questo invertirà anche le proprietà analgesiche. Hedenqvist et al. (2001) hanno anche dimostrato che una dose di medetomidina-ketamina di 0,25/15 mg/kg fornirebbe 15-30 minuti di anestesia chirurgica. A differenza dei conigli, una dose di medetomidina-chetamina di 0,5/40 mg/kg forniva solo l’immobilizzazione nelle cavie e non produceva un’adeguata anestesia chirurgica (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) hanno confrontato il livello di anestesia fornito da ketamina-xilazina (30/2,5 mg/kg IM, SC e IP), medetomidina (0,5 mg/kg IM) e pentobarbital (37 mg/kg IP) nelle cavie. La ketamina-xilazina è stata trovata per produrre un’anestesia affidabile per una procedura di 45 minuti, mentre la medetomidina da sola è stata trovata per indurre sedazione ma non anestesia. Henke et al. (2004) hanno confrontato diversi regimi anestetici nei cincillà e hanno dimostrato che la ketamina-xilazina (40/2,0 mg/kg IM) ha prodotto il periodo più lungo di anestesia chirurgica seguita dalla medetomidina-ketamina (0,06/5,0 mg/kg IM), e infine dal midazolam-medetomidina-fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Tuttavia, il tempo di recupero è stato più breve negli ultimi due gruppi. Il fabbisogno di mantenimento degli agenti anestetici inalanti è generalmente ridotto drasticamente quando vengono usati insieme agli alfa2-agonisti.

La yohimbina e l’atipamazolo sono alfa2-antagonisti usati per invertire gli effetti di xilazina e medetomidina o dexmedetomidina rispettivamente (Lipman et al., 1987). Uno studio di Virtanen et al. (1989) ha mostrato una selettività del recettore α2/α1 di 8526:1 per l’atipamazolo e di 40:1 per la yohimbina. Pertanto, l’atipamazolo è un antagonista del recettore α2 più potente della yohimbina ed è l’antagonista preferito della medetomidina e della dexmedetomidina. La somministrazione di atipamazolo o yohimbina per via endovenosa può indurre ipotensione e tachicardia (Maze et al., 1991) per cui si raccomanda la somministrazione IM.

Gli effetti collaterali degli alfa2-agonisti includono un aumento iniziale della resistenza vascolare sistemica nei tessuti periferici che porta a una bradicardia riflessa seguita da una diminuzione mediata a livello centrale della portata cardiaca e conseguente ipotensione. A causa dei potenziali effetti avversi cardiovascolari gli alfa2-agonisti non dovrebbero essere usati in animali compromessi dal punto di vista emodinamico o cardiaco (Greene, 2002). Tuttavia, in certi modelli di insufficienza cardiaca (per esempio ostruzione dell’efflusso ventricolare dovuta a cardiomiopatia ipertrofica), la bradicardia e l’aumento del postcarico che si verificano con l’uso di alfa2-agonisti possono essere benefici per l’animale (Lamont et al., 2002). La xilazina ha effetti variabili sul sistema respiratorio, mentre la medetomidina è associata a una significativa depressione respiratoria quando usata a dosi elevate o in combinazione con altri tranquillanti, oppioidi o anestetici (Paddleford, 1999). Di conseguenza, l’ossigeno supplementare è consigliato con l’uso di alfa2-agonisti. Chang et al. (2009) hanno dimostrato che la dexmedetomidina ha prodotto meno depressione ventilatoria nei conigli quando combinata con sevoflurano rispetto a propofol o midzaolom ma ha indotto più ipotensione e bradicardia. Henke et al. (2005) hanno dimostrato che nei conigli, la somministrazione di medetomidina/chetamina ha provocato un’ipertensione transitoria, ma la pressione arteriosa media (MAP) è scesa ai livelli pre-anestetici. Questo era significativamente più alto del MAP per il gruppo di conigli con xilazina-chetamina.