Gli studi di legame hanno inizialmente suggerito che l’agonista muscarinico, xanomeline, era un agonista del recettore muscarinico M(1) sottotipo selettivo, e un potenziale nuovo trattamento per la malattia di Alzheimer. Tuttavia, studi funzionali successivi in vitro e in vivo suggeriscono che questo composto è probabilmente meglio descritto come un sottotipo selettivo del recettore muscarinico M(1)/M(4). Questo profilo di selettività del sottotipo è stato sostenuto per spiegare i limitati effetti collaterali classici colinomimetici, in particolare gastrointestinali, visti con xanomeline negli animali. Tuttavia, sia nei volontari sani che nei pazienti di Alzheimer molti di questi effetti collaterali sono stati riportati per xanomeline e nella popolazione di pazienti questo ha portato a un tasso di interruzione >50%. Chiaramente, gli studi preclinici non sono stati in grado di prevedere questo profilo avverso di xanomeline, e questo suggerisce che o xanomeline non è così selettivo del sottotipo come previsto dalla ricerca preclinica o che ci sono differenze tra l’uomo e gli animali per quanto riguarda i recettori muscarinici. Tuttavia, nei pazienti di Alzheimer la xanomelina migliora in modo dose-dipendente gli aspetti del disturbo comportamentale e del comportamento sociale, compresa una riduzione delle allucinazioni, dell’agitazione, dei deliri, degli scoppi vocali e della diffidenza. Gli effetti sulla cognizione non sono così robusti e si vedono soprattutto alle dosi più alte testate. Questi effetti nei pazienti di Alzheimer hanno dato impulso al suggerimento che gli agonisti muscarinici hanno potenziali effetti antipsicotici. L’attuale revisione valuta il profilo antipsicotico della xanomelina nel quadro dei limitati studi clinici con agenti colinergici nell’uomo, e la ricerca preclinica sulla xanomelina utilizzando vari modelli comunemente usati per la valutazione di nuovi farmaci antipsicotici. In generale, la xanomelina ha un profilo antipsicotico-simile in vari modelli dopaminergici di psicosi e questo concorda con le note interazioni tra i sistemi colinergici e dopaminergici nel cervello. Inoltre, i dati attuali suggeriscono che le azioni di xanomeline al sottotipo di recettore muscarinico M(4) potrebbero mediare i suoi effetti antidopaminergici. Particolarmente intriganti sono gli studi che dimostrano che la xanomelina, anche dopo la somministrazione acuta, inibisce selettivamente l’accensione delle cellule dopaminergiche mesolimbiche rispetto ai corpi cellulari dopaminergici che proiettano verso lo striato. Questi dati suggeriscono che xanomeline avrebbe un inizio d’azione più veloce rispetto agli antipsicotici attuali e non indurrebbe effetti collaterali extrapiramidali. I dati preclinici nel complesso sono promettenti per un profilo simile agli antipsicotici. Se in una nuova formulazione (cioè transdermica) xanomeline ha meno effetti avversi, questo farmaco potrebbe essere prezioso nel trattamento dei pazienti con psicosi.