Xanax XR – Farmacologia alprazolam
Farmacologia Clinica
farmacodinamica
Agenti del SNC della classe 1,4 benzodiazepine presumibilmente esercitano i loro effetti legandosi a recettori stereospecifici in diversi siti del sistema nervoso centrale. Il loro esatto meccanismo d’azione è sconosciuto. Clinicamente, tutte le benzodiazepine causano un’attività depressiva del sistema nervoso centrale correlata alla dose che varia da una lieve compromissione delle prestazioni dei compiti all’ipnosi.
farmacocinetica
assorbimento
Dopo la somministrazione orale di XANAX (a rilascio immediato) compresse, alprazolam viene assorbito facilmente. Le concentrazioni di picco nel plasma si verificano in una o due ore dopo la somministrazione. I livelli plasmatici sono proporzionali alla dose somministrata; nell’intervallo di dosi da 0,5 a 3,0 mg, sono stati osservati livelli di picco da 8,0 a 37 ng/mL. Usando una specifica metodologia di dosaggio, l’emivita media di eliminazione plasmatica di alprazolam è stata trovata essere di circa 11,2 ore (range: 6,3-26,9 ore) in adulti sani.
La biodisponibilità assoluta media di alprazolam da XANAX XR compresse è circa il 90%, e la biodisponibilità relativa rispetto a XANAX compresse è del 100%. La biodisponibilità e la farmacocinetica di alprazolam dopo la somministrazione di XANAX XR compresse sono simili a quelle di XANAX compresse, ad eccezione di un tasso di assorbimento più lento. Il tasso di assorbimento più lento si traduce in una concentrazione relativamente costante che si mantiene tra le 5 e le 11 ore dopo la somministrazione. La farmacocinetica di alprazolam e di due dei suoi principali metaboliti attivi (4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam) è lineare e le concentrazioni sono proporzionali fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 10 mg somministrata una volta al giorno. Studi a dosi multiple indicano che il metabolismo e l’eliminazione di alprazolam sono simili per i prodotti a rilascio immediato e a rilascio prolungato.
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Uno psichiatra è specializzato nella diagnosi e nel trattamento di disturbi mentali ed emotivi e problemi legati alle sostanze. Un pasto ricco di grassi somministrato fino a 2 ore prima della somministrazione di XANAX XR compresse ha aumentato la Cmax media di circa il 25%. L’effetto di questo pasto sulla Tmax dipendeva dal tempo del pasto, con una riduzione della Tmax di circa 1/3 per i soggetti che mangiavano immediatamente prima della somministrazione e un aumento della Tmax di circa 1/3 per i soggetti che mangiavano 1 ora o più dopo la somministrazione. L’entità dell’esposizione (AUC) e l’emivita di eliminazione (t1/2) non sono state influenzate dal mangiare.
C’erano differenze significative nel tasso di assorbimento per la compressa XANAX XR, a seconda dell’ora del giorno somministrata, con la Cmax aumentata del 30% e la Tmax diminuita di un’ora dopo la somministrazione di notte, rispetto alla somministrazione del mattino.
distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di alprazolam è simile per XANAX XR e XANAX compresse. In vitro, alprazolam è legato (80%) alle proteine del siero umano. L’albumina del siero rappresenta la maggior parte del legame.
metabolismo
Alprazolam è ampiamente metabolizzato negli esseri umani, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4), a due metaboliti principali nel plasma: 4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam. Un benzofenone derivato dall’alprazolam si trova anche negli esseri umani. Le loro emivite sembrano essere simili a quelle dell’alprazolam. I parametri farmacocinetici allo steady-state per i due metaboliti idrossilati di alprazolam (4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam) erano simili per XANAX e XANAX XR compresse, indicando che il metabolismo di alprazolam non è influenzato dal tasso di assorbimento. Le concentrazioni plasmatiche di 4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam relative alla concentrazione invariata di alprazolam dopo XANAX XR e XANAX compresse erano sempre inferiori al 10% e al 4%, rispettivamente. Le potenze relative riportate negli esperimenti di legame ai recettori delle benzodiazepine e nei modelli animali di inibizione delle convulsioni indotte sono 0,20 e 0,66, rispettivamente, per 4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam. Tali basse concentrazioni e le minori potenze di 4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam suggeriscono che è improbabile che contribuiscano molto agli effetti farmacologici dell’alprazolam. Il metabolita del benzofenone è essenzialmente inattivo.
eliminazione
Alprazolam e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle urine. L’emivita media di eliminazione del plasma di alprazolam dopo la somministrazione di XANAX XR Tablet varia da 10,7-15,8 ore in adulti sani.
Popolazioni speciali
Sebbene non siano stati eseguiti studi farmacocinetici in popolazioni speciali con XANAX XR compresse, i fattori (come età, sesso, compromissione epatica o renale) che influenzerebbero la farmacocinetica di alprazolam dopo la somministrazione di XANAX compresse non dovrebbero essere diversi con la somministrazione di XANAX XR compresse.
Cambiamenti nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle benzodiazepine sono stati riportati in una varietà di stati patologici tra cui l’alcolismo, la compromissione della funzione epatica e la compromissione della funzione renale. Cambiamenti sono stati dimostrati anche in pazienti geriatrici. Un’emivita media di alprazolam di 16,3 ore è stata osservata in soggetti anziani sani (range: 9,0-26,9 ore, n=16) rispetto a 11,0 ore (range: 6,3-15,8 ore, n=16) in soggetti adulti sani. Nei pazienti con malattia epatica alcolica l’emivita di alprazolam variava tra 5,8 e 65,3 ore (media: 19,7 ore, n=17) rispetto a tra 6,3 e 26,9 ore (media=11,4 ore, n=17) in soggetti sani. In un gruppo di soggetti obesi l’emivita di alprazolam variava tra 9,9 e 40,4 ore (media=21,8 ore, n=12) rispetto a 6,3 e 15,8 ore (media=10,6 ore, n=12) in soggetti sani.
A causa della sua somiglianza con altre benzodiazepine, si presume che alprazolam subisca il passaggio transplacentare e che venga escreto nel latte umano.
razza
Le concentrazioni massime e l’emivita di alprazolam sono circa 15% e 25% più alte negli asiatici rispetto ai caucasici.
pediatria
La farmacocinetica di alprazolam dopo la somministrazione della compressa XANAX XR nei pazienti pediatrici non è stata studiata.
genere
Il sesso non ha effetto sulla farmacocinetica di alprazolam.
fumo di sigaretta
Le concentrazioni di alprazolam possono essere ridotte fino al 50% nei fumatori rispetto ai non fumatori.
interazioni farmaco-farmaco
Alprazolam viene eliminato principalmente dal metabolismo attraverso il citocromo P450 3A (CYP3A). La maggior parte delle interazioni che sono state documentate con alprazolam sono con farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4.
I composti che sono potenti inibitori del CYP3A dovrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di alprazolam. I prodotti farmaceutici che sono stati studiati in vivo, insieme al loro effetto sull’aumento dell’AUC di alprazolam, sono i seguenti: ketoconazolo, 3,98 volte; itraconazolo, 2,70 volte; nefazodone, 1,98 volte; fluvoxamina, 1.96 volte; ed eritromicina, 1,61 volte (vedi CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE e PRECAUZIONI – Interazioni farmacologiche).
Si prevede che gli induttori CYP3A diminuiscano le concentrazioni di alprazolam e questo è stato osservato in vivo. La clearance orale di alprazolam (somministrato in una dose singola di 0,8 mg) è stata aumentata da 0,90±0,21 mL/min/kg a 2,13±0,54 mL/min/kg e il t1/2 di eliminazione è stato accorciato (da 17,1±4,9 a 7,7 ±1,7 h) dopo la somministrazione di 300 mg/die di carbamazepina per 10 giorni (vedere PRECAUZIONI-Iterazioni farmacologiche). Tuttavia, la dose di carbamazepina usata in questo studio era abbastanza bassa rispetto alle dosi raccomandate (1000-1200 mg/die); l’effetto alle dosi usuali di carbamazepina non è noto.
Le interazioni tra gli inibitori della proteasi dell’HIV (es. ritonavir) e alprazolam sono complesse e dipendenti dal tempo. Basse dosi a breve termine di ritonavir (4 dosi di 200 mg) hanno ridotto la clearance di alprazolam al 41% dei valori di controllo, prolungato la sua emivita di eliminazione (valori medi, 30 contro 13 h) e migliorato gli effetti clinici. Tuttavia, in caso di esposizione prolungata a ritonavir (500 mg, due volte al giorno), l’induzione del CYP3A ha compensato questa inibizione. Alprazolam AUC e Cmax è stato ridotto del 12% e del 16%, rispettivamente, in presenza di ritonavir (vedi AVVERTENZE).
La capacità di alprazolam di indurre o inibire i sistemi enzimatici epatici umani non è stata determinata. Tuttavia, questa non è una proprietà delle benzodiazepine in generale. Inoltre, alprazolam non ha influenzato la protrombina o i livelli plasmatici di warfarin in volontari maschi somministrato warfarin sodico per via orale.