Poco prima dello scoppio della guerra ispano-americana, Shafter era comandante del Dipartimento della California. Shafter era un candidato improbabile per il comando della spedizione a Cuba. Aveva 63 anni, pesava più di 300 libbre e soffriva di gotta. Ciononostante, ricevette una promozione a Maggiore Generale dei Volontari e il comando del Quinto Corpo d’Armata in fase di assemblaggio a Tampa, in Florida. Una possibile ragione per cui gli fu dato questo comando fu la sua mancanza di ambizioni politiche.

Shafter sembrò mantenere un controllo molto lasco sulla spedizione a Cuba fin dall’inizio, iniziando con uno sbarco molto disorganizzato a Daiquiri sulla costa meridionale di Cuba. La confusione prevalse sulle priorità di sbarco e sulla catena di comando. Quando il generale Sumner si rifiutò di permettere al Distaccamento Cannoni Gatling dell’esercito – che aveva la priorità – di sbarcare dal trasporto Cherokee con la motivazione che il tenente che comandava il distaccamento non aveva il grado per far rispettare la sua priorità, Shafter dovette intervenire personalmente, tornando alla nave in una lancia a vapore per far rispettare la sua richiesta che i cannoni scendessero immediatamente.

Durante lo sbarco, Shafter mandò avanti la divisione di cavalleria del Quinto Corpo sotto Joseph Wheeler a perlustrare la strada per Santiago de Cuba. In una completa (presunta, cercate e leggete i rapporti post-azione del tenente colonnello Roosevelt e del colonnello Wood) inosservanza degli ordini, Wheeler portò ad un combattimento che degenerò nella battaglia di Las Guasimas. Shafter apparentemente non si rese conto che la battaglia era in corso e non disse nulla a Wheeler in seguito.

Un piano fu finalmente sviluppato per l’attacco a Santiago. Shafter avrebbe mandato la sua 1a divisione (a quel tempo, i numeri di brigata e divisione non erano unici al di fuori della loro formazione madre) per attaccare El Caney mentre la sua 2a divisione e la divisione di cavalleria avrebbero attaccato le alture a sud di El Caney note come San Juan Hill. Originariamente, Shafter aveva pianificato di guidare le sue forze dal fronte, ma soffrì molto per il caldo tropicale e fu confinato nel suo quartier generale molto indietro e fuori dalla vista dei combattimenti. Non potendo vedere la battaglia in prima persona, non sviluppò mai una catena di comando coerente. I piani di battaglia offensivi di Shafter erano sia semplicistici che estremamente vaghi. Sembrava essere ignaro o non preoccupato dell’effetto di uccisione di massa della moderna tecnologia delle armi militari possedute dagli spagnoli. Inoltre, i suoi sforzi di raccolta di informazioni sulla disposizione delle truppe spagnole e sull’equipaggiamento erano estremamente scarsi, anche se aveva un certo numero di fonti a sua disposizione, compresi i rapporti di ricognizione delle forze ribelli cubane e lo spionaggio ottenuto da cubani indigeni.

Durante il frettoloso attacco su El Caney e San Juan Heights, le forze americane, che avevano riempito le strade disponibili e non erano in grado di manovrare, subirono pesanti perdite dalle truppe spagnole equipaggiate con moderni fucili a ripetizione a polvere senza fumo e artiglieria a retrocarica, mentre i cannoni a polvere nera a corto raggio delle unità di artiglieria statunitensi non furono in grado di rispondere efficacemente. Ulteriori perdite furono subite durante l’assalto vero e proprio, che fu caratterizzato da una serie di avanzate coraggiose ma disorganizzate e scoordinate. Dopo aver subito circa 1.400 perdite, e aiutate da un singolo distaccamento di mitragliatrici Gatling per il supporto di fuoco, le truppe americane presero d’assalto con successo e occuparono sia El Caney che San Juan Heights.

Il prossimo compito di Shafter fu l’investimento e l’assedio della città di Santiago e della sua guarnigione. Tuttavia, l’entità delle perdite americane stava diventando nota al quartier generale di Shafter a Siviglia (la sua gotta, le sue cattive condizioni fisiche e l’enorme massa non gli permettevano di andare al fronte). Le perdite venivano consegnate non solo da rapporti di messaggeri, ma anche da “carri di carne” che portavano i feriti e i moribondi all’ospedale. Vedendo la carneficina, Shafter cominciò a vacillare nella sua determinazione di sconfiggere gli spagnoli a Santiago. Sapeva che la posizione delle sue truppe era tenue, ma ancora una volta aveva poche informazioni sulle difficoltà degli spagnoli nella assediata Santiago. Shafter sentiva che la Marina stava facendo poco per alleviare la pressione sulle sue forze. I rifornimenti non potevano essere consegnati al fronte, lasciando i suoi uomini senza le necessità, in particolare le razioni di cibo. Shafter stesso era malato e molto debole. Con questa visione degli eventi, Shafter inviò un drammatico messaggio a Washington. Suggerì che l’esercito dovrebbe rinunciare all’attacco e a tutti i suoi guadagni per quel giorno, e ritirarsi su un terreno più sicuro a circa cinque miglia di distanza. Fortunatamente, quando questo messaggio raggiunse Washington, Shafter cambiò idea, e invece rinnovò le operazioni di assedio dopo aver chiesto agli spagnoli di consegnare la città e la guarnigione di Santiago. Con la vittoria della Marina degli Stati Uniti nella battaglia di Santiago de Cuba, da parte degli ammiragli William T. Sampson e Winfield Scott Schley, il destino della posizione spagnola a Santiago era segnato. Poco dopo, il comandante spagnolo si arrese alla città.