La sindrome di Winchester è causata da mutazioni nel gene MMP14 (noto anche come MT1-MMP). Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata matrice metallopeptidasi 14, che si trova sulla superficie delle cellule. La metallopeptidasi di matrice 14 normalmente aiuta a modificare e rompere vari componenti della matrice extracellulare, che è l’intricato reticolo di proteine e altre molecole che si forma negli spazi tra le cellule. Questi cambiamenti influenzano molte attività e funzioni cellulari, tra cui la promozione della crescita cellulare e la stimolazione del movimento cellulare (migrazione). La metallopeptidasi di matrice 14 accende (attiva) anche una proteina chiamata metallopeptidasi di matrice 2. L’attività della matrice metallopeptidasi 2 sembra essere importante per una varietà di funzioni del corpo, compreso il rimodellamento osseo, che è un processo normale in cui le vecchie ossa vengono distrutte e nuove ossa vengono create per sostituirle.

Le mutazioni nel gene MMP14 alterano la matrice metallopeptidasi 14 in modo che meno dell’enzima sia in grado di raggiungere la superficie cellulare. Di conseguenza, non c’è abbastanza enzima disponibile per rompere i componenti della matrice extracellulare e attivare la metallopeptidasi 2. Non è chiaro come una carenza di questo enzima porti ai segni e ai sintomi della sindrome di Winchester. È possibile che una perdita di attivazione della metallopeptidasi 2 in qualche modo interrompa l’equilibrio tra la creazione di nuovo osso e la rottura dell’osso esistente durante il rimodellamento osseo, causando una progressiva perdita di tessuto osseo. Come una ridotta quantità di matrice metallopeptidasi 14 porti alle altre caratteristiche della sindrome di Winchester è sconosciuto.