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Definizione della sindrome WHIM

La sindrome WHIM è una rara immunodeficienza congenita, caratterizzata da verruche, ipogammaglobulinemia, infezioni e mielocatassi, che formano l’acronimo del suo nome. Gli individui con la sindrome WHIM sono più suscettibili alle infezioni batteriche potenzialmente pericolose per la vita. In misura minore, sono anche predisposti alle infezioni virali. Gli individui affetti sono particolarmente suscettibili al papillomavirus umano (HPV), che può causare verruche cutanee e genitali e può potenzialmente portare al cancro. I pazienti con la sindrome WHIM hanno anche livelli estremamente bassi di alcuni globuli bianchi chiamati neutrofili, che svolgono un ruolo nell’aiutare il corpo a combattere le infezioni, in particolare le infezioni batteriche e fungine.

Popolazioni colpite

La maggior parte degli individui con la sindrome WHIM in realtà sono prima diagnosticati erroneamente con immunodeficienza variabile comune (CVID), una forma più diffusa di immunodeficienza o un tipo più comune di neutropenia. La sindrome WHIM è un disturbo estremamente raro e la sua esatta prevalenza o incidenza nella popolazione generale è sconosciuta, anche se è stata stimata a circa 0,2 per milione di nati vivi. Circa 60 casi sono stati riportati nella letteratura medica. Può colpire sia i bambini che le bambine in egual numero e l’insorgenza di solito avviene nell’infanzia o nella prima infanzia.

I sintomi della sindrome WHIM possono variare notevolmente da una persona all’altra. Alcuni possono avere solo sintomi lievi; altri possono sviluppare complicazioni potenzialmente pericolose per la vita. A causa del piccolo numero di casi identificati, la mancanza di grandi studi clinici, e la possibilità di altri geni che influenzano l’esito della malattia, gli operatori sanitari non possono sviluppare un quadro accurato dei sintomi associati e della prognosi.

Cause della sindrome WHIM

La mutazione che causa la sindrome WHIM è ereditata come un tratto autosomico dominante, per cui solo una singola copia di un gene anomalo è necessaria per la comparsa della malattia. Il gene anormale può essere ereditato da entrambi i genitori o può essere il risultato di una nuova mutazione nell’individuo affetto. Il rischio di passare il gene anormale da un genitore affetto a un figlio è del 50% per ogni gravidanza, indipendentemente dal sesso del bambino risultante.

Nella maggior parte dei casi, la sindrome WHIM è causata da mutazioni nel gene che crea il recettore della chemochina CXCR4. Queste mutazioni sono chiamate mutazioni gain-of-function in quanto portano ad un aumento dell’attività. La proteina CXCR4 regola il movimento dei leucociti, o globuli bianchi. Nella sindrome WHIM, l’aumentata attività del recettore delle chemochine CXCR4 impedisce il rilascio di neutrofili maturi dal midollo osseo.

Alcuni individui con i sintomi caratteristici della sindrome WHIM non hanno una mutazione rilevabile nel gene CXCR4, e il loro disturbo può avere altre cause genetiche.

Presentazione clinica della sindrome WHIM

I soggetti con una storia di infezioni batteriche ricorrenti, neutropenia e verruche recalcitranti dovrebbero essere testati per la sindrome WHIM. Un altro risultato di laboratorio comune è che sia i neutrofili che i linfociti sono bassi.

Generalmente, i sintomi appaiono per la prima volta nella prima infanzia quando la maggior parte dei bambini con la sindrome WHIM sperimenta ripetute infezioni batteriche che possono essere lievi o gravi, ma di solito rispondono prontamente alla terapia antibiotica. Il numero e la frequenza delle infezioni possono variare notevolmente da un bambino all’altro. Le infezioni comuni includono infezioni ricorrenti dell’orecchio medio (otite media), infezioni della pelle e dei tessuti sottostanti (cellulite, impetigine, follicolite e ascesso), polmonite batterica, sinusite, infezioni dolorose delle articolazioni (artrite settica), cavità dentali e infezioni delle gengive (parodontite). Sono state riportate anche infezioni ossee (osteomielite), infezioni del tratto urinario e infezioni delle membrane che ricoprono il cervello (meningite).

Le infezioni croniche possono potenzialmente causare ulteriori sintomi. Per esempio, alcuni individui che sperimentano ripetute infezioni dell’orecchio possono sperimentare la perdita dell’udito. Episodi ripetuti di polmonite possono alla fine portare a bronchiectasie, l’allargamento dei tubi delle vie aeree del polmone. La bronchiecstasi può portare a ripetute infezioni polmonari e a complicazioni potenzialmente gravi.

Anche se la produzione di neutrofili avviene normalmente nel midollo osseo degli individui con la sindrome WHIM, quando questi globuli bianchi raggiungono la maturità non vengono rilasciati nel flusso sanguigno ma rimangono intrappolati nel midollo osseo. Questa condizione è chiamata mielocatassi. Questo spiega perché i pazienti con la sindrome WHIM hanno spesso neutropenia, caratterizzata da bassi livelli di neutrofili circolanti nel sangue anche se hanno un numero normale di neutrofili nel midollo osseo.

La maggior parte dei pazienti con la sindrome WHIM hanno anche bassi livelli di un altro tipo di globuli bianchi noti come linfociti B (noti anche come cellule B), che producono anticorpi in risposta alle infezioni batteriche o virali. Di conseguenza, gli individui affetti hanno bassi livelli di certi anticorpi, una condizione nota come ipogammaglobulinemia. La mancanza di sufficienti anticorpi lascia gli individui suscettibili all’infezione con specifici tipi di batteri o, in misura minore, alcuni virus. Alcuni individui affetti possono anche avere bassi livelli di altri globuli bianchi come i linfociti T o le cellule natural killer, o tutti i globuli bianchi, una condizione chiamata panleucopenia o pancitopenia. Non tutti i pazienti hanno tutte queste caratteristiche.

I pazienti con la sindrome WHIM possono sviluppare verruche dovute all’infezione da HPV, un virus che infetta solo gli esseri umani e ha più di 150 tipi correlati. Le verruche di solito si sviluppano durante gli anni dell’adolescenza, ma possono essere viste nella prima infanzia. Le verruche possono essere diffuse e colpire le mani, i piedi, il viso e il tronco e spesso si ripresentano nonostante il trattamento. Le verruche mucose, orali e genitali possono svilupparsi e sono associate a un aumento del rischio di cancro. Le verruche associate all’HPV si ripresentano spesso dopo la chirurgia o altre terapie convenzionali. Si raccomanda un monitoraggio regolare per individuare prontamente e rimuovere chirurgicamente qualsiasi lesione HPV che appaia pre-maligna o maligna.

Diagnosi della sindrome WHIM

Un emocromo completo mostrerà bassi livelli di neutrofili, o neutropenia, un grado variabile di linfopenia, e livelli di emoglobina e piastrine da normali a bassi. Gli esami iniziali possono anche rivelare ipogammaglobulinemia.

Se si sospetta la sindrome WHIM sulla base dei test iniziali, può essere eseguita la rimozione chirurgica e l’esame microscopico del tessuto midollare (biopsia del midollo osseo). Se questa biopsia conferma la mielocatetosi, ciò è fortemente suggestivo della sindrome WHIM.

Terapia per la sindrome WHIM

Il trattamento della sindrome WHIM può includere una terapia sostitutiva con immunoglobuline, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di macrofagi granulociti (GM-CSF), per sostenere la produzione e la maturazione dei neutrofili e ridurre l’incidenza di infezioni.

La diagnosi rapida e il trattamento aggressivo precoce delle infezioni è importante per ridurre la frequenza delle infezioni batteriche croniche. Non tutti i pazienti richiedono una terapia cronica.

L’uso della terapia sostitutiva con immunoglobuline ha avuto successo nel ridurre le infezioni nei pazienti con sindrome WHIM. La terapia immunoglobulinica, somministrata per via endovenosa (IVIG) o sottocutanea (SCIG), può trattare l’ipogammaglobulinemia e contribuire a ridurre la frequenza delle infezioni batteriche ricorrenti.

Le vaccinazioni contro l’HPV dovrebbero essere fortemente considerate nei pazienti con sindrome WHIM, data la sicurezza stabilita del vaccino e la gravità delle infezioni da HPV in questi pazienti. La rivaccinazione periodica può essere necessaria, perché i difetti immunitari sottostanti associati al disturbo possono diminuire l’efficacia di tale protezione.

Terapie investigative per la sindrome WHIM

I trapianti di midollo osseo (BMT) in cui le cellule staminali del sangue da un’altra persona (chiamato un donatore allogenico) possono essere efficaci, ma non ci sono studi specifici per la sindrome WHIM. Un trapianto di cellule staminali ematopoietiche utilizzando una donazione di sangue di cordone ombelicale compatibile, è stato eseguito in un paziente. Il paziente ha avuto una risoluzione completa di tutti i sintomi clinici senza ulteriore necessità di terapia con immunoglobuline o G-CSF.

Perché la sindrome WHIM è associata all’iperfunzione del recettore delle chemochine CXCR4, i ricercatori hanno proposto un trattamento con farmaci che inibiscono l’attività di CXCR4. Un farmaco, plerixafor, è attualmente approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per l’uso in individui che si preparano a subire un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Gli studi iniziali di plerixafor in pazienti con sindrome WHIM mostrano che aiuta i neutrofili e altri globuli bianchi a spostarsi dal midollo osseo al flusso sanguigno. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del farmaco per il trattamento di individui con sindrome WHIM.

Riferimenti e risorse

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Centro d’informazione sulle malattie genetiche e rare: Sindrome di WHIM. Centro Nazionale per l’Avanzamento delle Scienze Traslazionali. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Accessed March 26, 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. Sindrome WHIM. Organizzazione nazionale per i disordini rari. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Pubblicato 2016. Accessed March 26, 2017.