Discussione

Questo caso unico presenta passi importanti nel determinare l’eziologia della disfunzione sessuale di questo paziente (diminuzione dell’attività orgasmica e successiva anorgasmia) nel contesto di molteplici diagnosi psichiatriche, comorbidità mediche e interventi psicotropi.3 Affrontando ogni fase con l’aggiunta di una linea temporale che descrive lo sviluppo e/o il miglioramento della disfunzione sessuale, la probabilità di anorgasmia indotta dall’alprazolam potrebbe essere valutata come dubbia, possibile, probabile o definita dalla Scala Naranjo per gli effetti avversi dei farmaci.15

In primo luogo, ciascuna delle diagnosi psichiatriche dei pazienti era associata a disfunzioni sessuali – disturbo depressivo maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo d’ansia generalizzato, ansia sociale, disturbo di panico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività.1,16-20 Da notare che i risultati riportati potrebbero essere stati influenzati dal trattamento concomitante con farmacoterapie e/o comorbidità associate. In secondo luogo, sia il GERD che l’obesità sono associati a un aumento delle disfunzioni sessuali.1,21,22 In terzo luogo, escitalopram, gabapentin, nortriptilina e alprazolam sono stati associati a un aumento delle disfunzioni sessuali.6,8,11,12,23-25 Quindi, più fattori (comorbidità psichiatriche/mediche e vari psicotropi), individualmente e/o in varie combinazioni, possono essere la base eziologica di una o più disfunzioni sessuali. Quarto, il paziente ha descritto una funzione sessuale normale con diagnosi mediche e psichiatriche stabili e psicotropi di base. Quinto, quando si considera l’insorgenza della diminuzione dell’attività orgasmica e dell’anorgasmia, si sono verificati solo due eventi – un aumento dell’ansia che ha reso necessario, e ha risposto all’aumento dell’alprazolam. Sesto, l’inosservanza relativa dell’alprazolam nel fine settimana del paziente ha portato a un disegno on/off/on/off rispetto al regime standard dei giorni feriali, con una disfunzione sessuale (attività orgasmica ritardata o anorgasmia) che rispecchiava la dose giornaliera totale di alprazolam, ripetuta per un periodo di 10 settimane. Settimo, l’ulteriore sperimentazione del paziente con il solo dosaggio mattutino nei giorni feriali, in contrapposizione al dosaggio mattutino/mediano/serale, con effetto diminuito sulla presunta disfunzione sessuale indotta da alprazolam, ha suggerito un effetto di concentrazione.26,27 Sulla base di questa analisi graduale, l’anorgasmia indotta da alprazolam è stata classificata come probabile dalla Scala Naranjo.15

L’anorgasmia indotta da alprazolam non ha un meccanismo di azione ben definito nell’uomo. Potenziali eziologie indirette e dirette includono, ma non sono limitate a, interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco, sinergia farmacodinamica di farmaci prescritti/psicotropi sulle disfunzioni sessuali, ed effetti di alprazolam sui neurotrasmettitori. In primo luogo, l’alprazolam è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e non è un inibitore/induttore di altri isoenzimi del citocromo; come tale, la presenza di alprazolam in diversi dosaggi non dovrebbe modificare le concentrazioni di altri farmaci prescritti che potrebbero anche causare disfunzioni sessuali. In questo caso, solo l’escitalopram era un (debole) inibitore del CYP3A; è stato suggerito che al dosaggio terapeutico non ci dovrebbe essere un effetto clinicamente significativo sull’alprazolam.28 Nel secondo caso, il sinergismo farmacodinamico potrebbe essere considerato un possibile fattore nella presentazione attuale e simili – ma la determinazione di questo richiederebbe la sospensione dei farmaci, che in questo caso non era clinicamente fattibile né garantita alla luce dell’anorgasmia indotta dall’alprazolam che si è risolta con la riduzione della dose. In terzo luogo, l’alprazolam, come altre benzodiazepine, è un modulatore allosterico positivo del recettore dell’acido gamma-amminobutirrico (GABA)-A.29,30 GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale, con alte concentrazioni nella corteccia e nel sistema limbico.30 Gli studi sugli animali con agonisti del GABA, inibitori metabolici, antagonisti e inibitori della sintesi confermano l’importanza del GABA nel funzionamento sessuale – l’aumento dell’attività del GABA è associato a una diminuzione dei comportamenti sessuali, mentre la diminuzione dell’attività del GABA è associata a un aumento del funzionamento sessuale.31,32 Ipoteticamente, l’anorgasmia potrebbe essere secondaria all’inibizione della dopamina da parte del GABA, con conseguente aumento dei livelli di prolattina.33,34

I punti di forza chiave in questo caso includono che: (a) la relativa non aderenza del paziente all’alprazolam con un disegno on/off/on/off ha rivelato una correlazione diretta tra la dose totale giornaliera di alprazolam e l’anorgasmia; (b) escludendo il recente aumento dell’ansia e l’associato aumento dell’alprazolam, il paziente era stabile da >6 mesi senza altri cambiamenti documentati negli psicotropi; (c) anche se i pazienti sono spesso riluttanti a rivelare i sintomi di disfunzione sessuale, questo paziente ha immediatamente identificato l’anorgasmia come un importante problema di trattamento, in quanto ha influenzato negativamente la sua QoL; e (d) il clinico ha incluso in ogni sessione sia domande sulla disfunzione sessuale che una revisione degli effetti avversi degli psicotropi, compresa la disfunzione sessuale.

Le limitazioni in questo case report includono che: (a) essendo un singolo caso (N = 1), i risultati non possono essere generalizzati; (b) poiché non sono stati ottenuti livelli ematici di alprazolam, gli effetti concentrazione-dipendenti di alprazolam non possono essere riportati; (c) l’aumento dell’ansia del paziente potrebbe essere un fattore di confondimento, poiché l’ansia è associata con la diminuzione del funzionamento sessuale; tuttavia, nessuna scala di valutazione (ad es. la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) o la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)) che potrebbero aiutare a chiarire questo problema; (d) non è stato ottenuto il conteggio delle pillole, che avrebbe potuto suggerire qualsiasi ulteriore non conformità psicotropa che potrebbe influenzare la disfunzione sessuale riportata; (e) non è stata utilizzata alcuna scala psicometrica di funzionamento sessuale (ad esempio ASEX); e (f) non sono stati ottenuti livelli ormonali. Infine, per motivi etici, non è stato possibile chiedere al paziente di ripetere la relativa inosservanza con ulteriori test per verificare i risultati attuali.

Le potenziali implicazioni cliniche di questa relazione possono essere meglio apprezzate nel contesto della prevalenza del disturbo d’ansia e dei modelli di prescrizione alprazolam. In particolare, lo studio National Comorbidity Survey Replication (NCS-R),35 utilizzando un accertamento retrospettivo, ha riferito che i disturbi d’ansia hanno una prevalenza del 28,8% nel corso della vita, mentre lo studio Dunedin,36 utilizzando l’accertamento prospettico in contrasto con l’accertamento retrospettivo nello studio NCS-R, ha notato una prevalenza del disturbo d’ansia nel corso della vita del 49,5% entro i 32 anni. L’alprazolam è la benzodiazepina più frequentemente prescritta e il terzo psicofarmaco più frequentemente prescritto negli Stati Uniti (5,29 milioni di individui e circa 25,7 milioni di prescrizioni nel 2013).37 Poiché le disfunzioni sessuali non sono spesso dichiarate volontariamente dai pazienti né interrogate dai medici, la disfunzione sessuale indotta dall’alprazolam può essere un problema molto significativo che influisce sulla qualità della vita e che rimane sottovalutato e affrontato in modo inadeguato dagli operatori sanitari. Per affrontare questo problema, sono necessari studi su larga scala, così come l’anamnesi sessuale di routine e un’ulteriore educazione per medici e pazienti.