Perché Y? Downregulation of Chromosome Y Genes Potentially Contributes to Elevated Cancer Risk | Digital Travel
In media, gli uomini muoiono prima delle donne (1). Anche se le differenze nei fattori ambientali, di stile di vita e di esposizione spiegano certamente parte della mortalità più precoce degli uomini, recenti indagini genomiche basate sulla popolazione suggeriscono che le mutazioni somatiche potrebbero anche influenzare questa ridotta aspettativa di vita complessiva degli uomini. In particolare, un corpo di prove in espansione suggerisce che la perdita somatica del cromosoma Y che determina il sesso, indicata come perdita mosaica di Y (LOY), potrebbe essere un importante biomarcatore per i tassi di mortalità elevati tra gli uomini, forse indirettamente o attraverso eventi sul cromosoma Y stesso (2,3). La LOY è l’alterazione del numero di copie più comune nei leucociti maschili ed è caratterizzata da una miscela a mosaico di cellule normali con una copia del cromosoma Y e cellule mutanti con perdita dell’intero cromosoma Y (4). Il LOY rilevato nei leucociti periferici è stato associato nei primi studi a tumori ematologici maligni (5,6) e a disturbi non ematologici, tra cui tumori solidi, malattia di Alzheimer e malattie cardiovascolari (2,7-11). Tuttavia, ulteriori studi più grandi sono necessari per confermare questi rapporti.
Anche se molti studi osservazionali suggeriscono una connessione tra LOY e il cancro così come altre malattie croniche, poco è noto riguardo ai meccanismi biologici in cui la perdita del cromosoma Y nei leucociti o altri tessuti potrebbe conferire un elevato rischio di malattia. Il cromosoma Y è stato caratterizzato come un deserto genetico con molti elementi altamente ripetitivi che vengono lentamente erosi nel corso del tempo evolutivo (12). Rispetto al cromosoma X e ad altri autosomi, il cromosoma Y ha un basso numero di geni e la maggior parte dei geni è stata direttamente collegata allo sviluppo del sesso o alla spermatogenesi. Determinare esattamente quali geni del cromosoma Y, quando cancellati, potrebbero essere importanti per il rischio di cancro è emerso come un’area attiva di indagine scientifica. In questo numero del Journal, Cáceres et al. (13) cercano di far luce su questa lacuna nella conoscenza indagando la downregulation dell’espressione del gene del cromosoma Y come un potenziale predittore del rischio di cancro e come un possibile mediatore della relazione tra LOY e rischio di cancro.
Cáceres et al. (13) hanno condotto un’indagine integrata includendo 371 uomini attraverso 47 tessuti dai dati di espressione genica Genotype-Tissue Expression, 12 studi sul cancro con espressione del tessuto tumorale e normale da The Cancer Genome Atlas (TCGA), e ulteriori studi indipendenti nel tentativo di spiegare gli effetti biologici della ridotta espressione del gene del cromosoma Y in una varietà di tessuti tumorali e normali. Hanno costruito un nuovo approccio per definire e rilevare ciò che hanno definito una downregulation “estrema” dell’espressione genica del cromosoma Y (EDY) utilizzando dati trascrittomici da RNA-sequencing o microarray di espressione. In particolare, gli autori hanno definito EDY come una sostanziale downregulation complessiva dei trascritti del gene del cromosoma Y rispetto ai geni autosomici. Hanno identificato un effetto cross-tissue in cui gli uomini con EDY in un singolo tessuto avevano più probabilità di avere EDY in un altro. Un’analisi in tessuti tumorali e normali da 12 siti di cancro TCGA ha identificato un’associazione tra EDY e il cancro sia in generale che attraverso gli strati di età. Ulteriori analisi suggeriscono un’associazione più forte tra EDY e il cancro che tra LOY e il cancro, con EDY che media un 49% stimato dell’associazione aggiustata per età tra LOY e lo stato del cancro. C’era un alto accordo tra EDY e LOY sia nel tessuto normale che in quello tumorale in tutti gli studi sul cancro (media = 87%); tuttavia, la correlazione imperfetta suggerisce che i correlati biologici indipendenti da LOY come il numero di copie di EGFR e la metilazione attraverso Y potrebbero influenzare EDY. EDY è risultato essere più comune di LOY nel tessuto non malato Genotype-Tissue Expression, suggerendo la misurazione di EDY potrebbe avere utilità nelle analisi di associazione della malattia indipendente da LOY. Allo stesso modo, in TCGA, EDY ha mostrato associazioni più forti con il cancro rispetto a LOY in tre approcci diversi, vale a dire, meta-analisi cross-cancro, analisi di rete bayesiana e analisi di mediazione. Poiché EDY spiega più della variabilità del cancro rispetto a LOY, potrebbe esistere una relazione funzionale in cui LOY precede EDY, e quindi EDY potrebbe potenzialmente servire come intermedio funzionale e misurabile della relazione tra LOY e cancro. Mentre un’associazione è stata osservata tra LOY e l’età, nessuna associazione è stata osservata tra EDY e l’età.
Le analisi di trascrizione dei campioni di tumore TCGA hanno identificato i geni, come DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY e ZFY, che sono stati statisticamente significativamente downregolati nei siti di cancro e hanno spiegato l’89% della variabilità di EDY. Questi geni sono interessanti dal punto di vista del cancro perché hanno ruoli funzionali nella regolazione del ciclo cellulare e hanno omologhi del cromosoma X che sfuggono all’inattivazione X. Questi omologhi X sono stati implicati nella perdita di funzione su base maschile in diversi tumori, suggerendo un potenziale ruolo di soppressore tumorale di questi geni quando i livelli di trascrizione sono esauriti.
Cáceres et al. (13) forniscono intuizioni preliminari su EDY come possibile mediatore per la relazione tra LOY e rischio di cancro e mette in evidenza i geni del cromosoma Y rilevanti che potrebbero essere di importanza fondamentale per il rischio di cancro. Future indagini funzionali in vitro e in vivo di questi geni saranno strumentali per comprendere meglio i potenziali ruoli eziologici nell’inizio del cancro. Inoltre, studi di follow-up attentamente progettati sono necessari per garantire una relazione funzionale diretta tra EDY e il cancro, piuttosto che l’associazione osservata possa essere guidata da effetti confondenti di esposizioni ambientali (ad esempio, il fumo) o varianti di suscettibilità germinali che sono fattori di rischio sia per EDY che per il cancro.
EDY è uno dei molti potenziali meccanismi biologici che potrebbero spiegare funzionalmente le associazioni osservate tra LOY mosaico e cancro. Prove da studi di associazione genomica suggeriscono che la LOY a mosaico serve come un proxy correlato per una scarsa capacità di riparazione dei danni al DNA ereditata e un ridotto controllo del checkpoint del ciclo cellulare che potrebbe risultare in un elevato rischio di cancro (7,14). Inoltre, LOY potrebbe essere un marcatore di disfunzione immunitaria, così che gli individui con scarsa sorveglianza immunitaria potrebbero essere a maggior rischio di cancro (4). Alla luce di queste possibilità, Cáceres et al. (13) presentano una forte evidenza per l’EDY come una nuova ed eccitante via di indagine per la ricerca sul cancro e suggeriscono che la misurazione dell’EDY potrebbe avere un’utilità aggiuntiva nel determinare il rischio di cancro rispetto alle misure basate sul DNA della LOY a mosaico.